Estudio de tomografía por emisión de positrones de cambios en la captación de [11C]AZ14132516 después de la administración de AZD7798 a participantes sanos y pacientes con enfermedad de Crohn

Criterios de inclusión:

PARTICIPANTES SALUDABLES:

1. Capaz de dar un consentimiento informado firmado como se describe en el Apéndice A, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en la ICF y en este protocolo.
2. Capaz y dispuesto a participar en todas las evaluaciones programadas, cumplir con todas las restricciones del estudio y completar todas las pruebas y procedimientos requeridos.

3. El participante debe tener ≥ 20 a 65 años inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.

   Tipo de participante y características de la enfermedad

4. Participantes que estén abiertamente sanos según lo determine una evaluación médica que incluya historial médico, examen físico, parámetros de laboratorio y monitorización cardíaca antes de la primera administración del producto en investigación.

   Peso

5. Peso corporal entre 50,0 y 100,0 kg e índice de masa corporal entre 18,0 y 30,0 kg/m2 (inclusive).

6. El uso de anticonceptivos por parte de hombres o mujeres debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos.

   (b) Participantes masculinos:

   - Los participantes masculinos no esterilizados que sean sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un condón con espermicida durante el período de estudio y durante al menos 7 días después de la última administración del radioligando y 4 meses después de la última dosis de AZD7798, lo que sea más largo.

   - Se recomienda encarecidamente que las parejas femeninas de los participantes masculinos también utilicen al menos un método anticonceptivo altamente eficaz durante este período.

   - Los participantes masculinos deben abstenerse de engendrar un hijo o donar esperma durante el período de estudio y durante al menos 7 días después de la última administración de radioligando y 4 meses después de la última dosis de AZD7798, lo que sea más largo.

   (c) Mujeres participantes: (i) Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que cumplen uno de los siguientes criterios en el momento de la selección:

   - Posmenopáusica definida como amenorrea durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos y niveles de FSH en el rango posmenopáusico.

   - Documentación de esterilización quirúrgica irreversible mediante histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas.

   (ii) WOCBP (es decir, que no cumple con los criterios anteriores) debe tener una prueba de embarazo negativa en el momento de la selección y antes del examen PET.

   (iii) Si es sexualmente activo con una pareja masculina no esterilizada, WOCBP debe utilizar al menos un método anticonceptivo altamente eficaz durante el período del estudio y durante al menos 7 días después de la última administración del radioligando y 4 meses después de la última dosis de AZD7798, lo que ocurra es más largo.

   (iv) Se recomienda encarecidamente que las parejas masculinas no esterilizadas de los participantes de WOCBP utilicen un condón masculino más espermicida durante el período del estudio.

   (v) Los participantes de WOCBP no deben amamantar y no deben donar ni recuperar óvulos para su propio uso durante el período de estudio y durante al menos 7 días después de la última administración del radioligando y 4 meses después de la última dosis de AZD7798, lo que sea más largo (d) Altamente efectivo métodos anticonceptivos (i) Los métodos que pueden lograr una tasa de fracaso de menos del 1% por año cuando se usan de manera consistente y correcta se consideran métodos anticonceptivos altamente efectivos. Dichos métodos incluyen:

   • Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógenos y progesterona) asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal o transdérmica)
   • Anticoncepción basada únicamente en progesterona asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable o implantable)
   • Dispositivo intrauterino o sistema liberador de hormonas.
   • Oclusión tubárica bilateral
   • Pareja vasectomizada (solo aceptable si la pareja es la única pareja sexual del participante y la pareja vasectomizada ha recibido una evaluación médica del éxito de la cirugía)
   • Abstinencia sexual definida como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con la intervención del estudio. Sólo es aceptable si el estilo de vida preferido y habitual del participante.

   PARTICIPANTES CON ENFERMEDAD DE CROHN

1. En cuanto a los procedimientos de Participantes Saludables (IC#1).
2. El participante debe tener ≥ 20 a 65 años inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
3. Participantes con enfermedad de Crohn confirmada con afectación del intestino delgado por gastroenterólogo del estudio (diagnosticada mediante una combinación de hallazgos clínicos y al menos uno de endoscopia y/o histología y/o imágenes) con diagnóstico realizado al menos 3 meses antes de la selección.
4. Peso corporal entre 50,0 y 100,0 kg e índice de masa corporal entre 18,0 y 30,0 kg/m2 (inclusive).
5. En cuanto a Participantes Saludables (CI#6).

Criterio de exclusión:

PARTICIPANTES SALUDABLES:

1. Enfermedad respiratoria importante o inestable actual, enfermedad cardíaca, enfermedad cerebrovascular, enfermedad hematológica, enfermedad hepática, enfermedad renal, enfermedad gastrointestinal u otra enfermedad importante actual.

2. Historia de cáncer con las siguientes excepciones.

   (a) Neoplasia maligna sólida con tratamiento curativo completado al menos 5 años antes de la selección (b) Carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas localizado de piel o carcinoma in situ del cuello uterino, siempre que el tratamiento curativo se haya completado al menos 12 meses antes a la proyección

3. Antecedentes de alergia/hipersensibilidad grave o alergia/hipersensibilidad clínicamente importante en curso, a juicio del investigador, o antecedentes de hipersensibilidad a terapias biológicas.
4. Participantes con hipertensión inestable (a juicio del investigador) o hipotensión sintomática, antecedentes de presíncope o síncope debido a hipotensión ortostática y/o inducido por cambio de postura (hipotensión ortostática definida como una disminución de 25 mmHg en la sistólica y/o 15 mmHg) .
5. Anomalías significativas en el examen clínico, incluido el examen físico y neurológico, los signos vitales y el ECG.
6. Resultados de análisis de química, hematología o orina que puedan interferir con el estudio o presentar un riesgo de seguridad para el participante.
7. Recuentos de leucocitos, linfocitos o neutrófilos por debajo del LIN. Se permite volver a realizar la prueba durante la detección en casos de leucopenia leve que clínicamente se sospeche que es transitoria.

8. Signos vitales anormales, después de 10 minutos de reposo en decúbito supino a juicio del investigador. Como guía, en la evaluación se debe considerar cualquier lectura fuera de lo siguiente:

   1. PA sistólica ≥ 150 mmHg
   2. PA diastólica ≥ 90 mmHg
   3. frecuencia cardíaca ≤ 35 lpm o ≥ 100 lpm El investigador principal podrá decidir caso por caso la inclusión de participantes que cumplan los criterios anteriores.

9. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo que pueda interferir con la interpretación de los cambios del intervalo QTc. Esto puede incluir participantes con cualquiera de los siguientes:

   (a) Prolongación del intervalo PR (PQ) de importancia clínica a juicio del investigador (b) Bloqueo AV intermitente de segundo o tercer grado (bloqueo AV II Mobitz tipo 1, Wenchebach, mientras se duerme o en reposo profundo no es descalificante) (c ) Bloqueo de rama incompleto, completo o intermitente (QRS ≤ 110 ms con QRS y morfología de onda T normales es aceptable si no hay evidencia de hipertrofia ventricular izquierda) (d) Morfología de onda T anormal (e) QTcF prolongado ≥ 470 ms o QTcF acortado ≤ 340 ms o antecedentes familiares de síndrome de QT largo La inclusión de participantes que cumplan los criterios anteriores puede ser decidida caso por caso por el investigador principal.

10. Serología positiva para hepatitis B, hepatitis C o VIH según lo definido por:

    (a) Positividad para HBsAg o Ab anti-HBc (b) Positividad para Ab anti-VHC (c) Positividad para Ab anti-VIH Terapia previa/concomitante

11. Los participantes deben abstenerse de tomar medicamentos recetados o sin receta (incluidas vitaminas, drogas recreativas y suplementos dietéticos o herbales) dentro de los 7 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes del inicio de la intervención del estudio hasta completar la visita de seguimiento. a menos que, en opinión del investigador y patrocinador, el medicamento no interfiera con el estudio.
12. Abuso o dependencia de drogas actual o prueba positiva de drogas de abuso en la visita de selección.
13. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal del sitio del estudio).
14. Sufre claustrofobia que limita la capacidad de someterse al procedimiento de exploración.
15. Prueba rápida de antígeno SARS-CoV-2 positiva en el momento del cribado.
16. Cualquier otro motivo que, a juicio del IP del estudio, prohíba la inclusión de los participantes en el estudio.
17. Juicio del investigador de que el participante no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
18. Vacuna viva o atenuada dentro de las 4 semanas posteriores al cribado y hasta el final del período de seguimiento y hasta 12 semanas después del final del período de seguimiento (1 año para la vacunación BCG).
19. Una infección activa o antecedentes de infección grave en los 28 días anteriores.
20. Uso de antibióticos dentro de los 28 días anteriores a la primera administración de IMP, a menos que, en opinión del investigador, el medicamento no interfiera con el estudio.
21. Antecedentes de herpes simple sintomático (excluyendo herpes labial) o infección por herpes zoster dentro de los 3 meses anteriores a la evaluación.
22. Prueba QuantiFERON de tuberculosis (TB) positiva o indeterminada.
23. Ha recibido otra entidad química nueva (definida como un compuesto que no ha sido aprobado para su comercialización) dentro de los 30 días/5 vidas medias, lo que sea más largo, desde la primera administración de IMP en este estudio. El período de exclusión comienza 30 días/5 vidas medias, lo que sea más largo, después de la dosis final.
24. Participación en un estudio de investigación de imágenes PET en el último año.

PARTICIPANTES CON ENFERMEDAD DE CROHN

1. Diagnóstico actual de colitis ulcerosa, colitis indeterminada, enfermedad inflamatoria intestinal no clasificada, colitis infecciosa o colitis isquémica.
2. Historia de colitis por CMV dentro de los 12 meses anteriores a la evaluación.
3. Complicaciones de la enfermedad de Crohn, incluido el síndrome del intestino corto, estenosis/estenosis con obstrucción sintomática o dilatación preestenótica u otras afecciones en las que se pueda anticipar la cirugía durante el período del estudio.
4. Cirugía intestinal o perianal planificada para la enfermedad de Crohn antes de la visita de seguimiento al final del estudio.
5. Cirugía de resección intestinal reciente dentro de los 6 meses posteriores a la selección.
6. Participantes con fístula o absceso no drenado, incluida la enfermedad perianal activa.
7. Prueba de toxina de C. difficile positiva durante el cribado.
8. Enfermedad respiratoria importante o inestable actual, enfermedad cardíaca, enfermedad cerebrovascular, enfermedad hematológica, enfermedad hepática, enfermedad renal, enfermedad gastrointestinal u otras enfermedades importantes distintas de la enfermedad de Crohn activa.
9. Antecedentes de cáncer con las siguientes excepciones (a) Neoplasia maligna sólida con terapia curativa completada al menos 5 años antes de la detección (b) Carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas localizado de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino, siempre que la terapia curativa se completó al menos 12 meses antes de la selección
10. Antecedentes de alergia/hipersensibilidad grave o alergia/hipersensibilidad clínicamente importante en curso, a juicio del investigador, o antecedentes de hipersensibilidad a terapias biológicas.
11. Participantes con hipertensión inestable (a juicio del investigador) o hipotensión sintomática, antecedentes de presíncope o síncope debido a hipotensión ortostática y/o inducido por cambio de postura (hipotensión ortostática definida como una disminución de 25 mmHg en la sistólica y/o 15 mmHg) .
12. Anomalías significativas en el examen clínico, incluido el examen físico y neurológico, los signos vitales y el ECG distintos de los signos de la enfermedad de Crohn.
13. Resultados de análisis de química, hematología o orina que puedan interferir con el estudio o presentar un riesgo de seguridad para el participante.

14. Signos vitales anormales, después de 10 minutos de reposo en decúbito supino a juicio del investigador. Como guía, en la evaluación se debe considerar cualquier lectura fuera de lo siguiente:

    (a) presión arterial sistólica (PA) ≥ 150 mmHg (b) PA diastólica ≥ 90 mmHg (c) frecuencia cardíaca ≤ 35 lpm o ≥100 lpm La inclusión de participantes que cumplan los criterios anteriores se puede decidir caso por caso por el Investigador Principal.

15. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo que pueda interferir con la interpretación de los cambios del intervalo QTc. Esto puede incluir participantes con cualquiera de los siguientes:

    1. Prolongación del intervalo PR (PQ) de importancia clínica a juicio del investigador
    2. Bloqueo AV intermitente de segundo o tercer grado (el bloqueo AV II Mobitz tipo 1, Wenchebach, mientras duerme o en reposo profundo no es descalificante)
    3. Bloqueo de rama incompleto, completo o intermitente (QRS ≤ 110 ms con QRS y morfología de onda T normales es aceptable si no hay evidencia de hipertrofia ventricular izquierda)
    4. Morfología anormal de la onda T
    5. QTcF prolongado ≥ 470 ms o QTcF acortado ≤ 340 ms o antecedentes familiares de síndrome de QT largo.

    El investigador principal podrá decidir caso por caso la inclusión de participantes que cumplan los criterios anteriores.

16. Serología positiva para hepatitis B, hepatitis C o VIH según lo definido por:

    1. Positividad para HBsAg o anti-HBc Ab
    2. Positividad para anticuerpos anti-VHC y positividad para ARN del VHC
    3. Positividad Ab anti-VIH Terapia previa/concomitante
17. Tratamiento con un biológico anti-TNF dentro de las 8 semanas posteriores a la primera dosis y durante todo el período del estudio, a menos que se realice un seguimiento terapéutico del fármaco y las concentraciones del fármaco sean indetectables.
18. Tratamiento con cualquier producto biológico, distinto de un anti-TNF (incluidos vedolizumab y ustekinumab) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis y durante todo el período del estudio, a menos que se realice un seguimiento terapéutico del fármaco y las concentraciones del fármaco sean indetectables.
19. Tratamiento con rituximab dentro de los 12 meses anteriores a la primera dosis y durante todo el período del estudio.
20. Tratamiento con moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis y durante todo el período de estudio.
21. Tratamiento con inhibidores de Janus Kinase dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis y durante todo el período del estudio.
22. Tratamiento con aféresis (p. ej., Adacolumn, Cellsorba) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis y durante todo el período del estudio.
23. Tratamiento con corticosteroides en una dosis diaria total superior a 20 mg de prednisona o equivalente.
24. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal del sitio del estudio).
25. Sufre claustrofobia que limita la capacidad de someterse al procedimiento de exploración.
26. Prueba rápida de antígeno SARS-CoV-2 positiva en el momento del cribado.
27. Cualquier otro motivo que, a juicio del IP del estudio, prohíba la inclusión de los participantes en el estudio.
28. Juicio del investigador de que el participante no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
29. Vacuna viva o atenuada dentro de las 4 semanas posteriores al cribado y hasta 12 semanas después del final del período de seguimiento (1 año para la vacunación contra el bacilo de Calmette-Guérin).
30. Una infección activa o antecedentes de infección grave en los 28 días anteriores.
31. Antecedentes de herpes simple sintomático (excluyendo herpes labial) o infección por herpes zoster dentro de los 3 meses anteriores a la evaluación.
32. Prueba TB QuantiFERON positiva o indeterminada realizada dentro de 1 año de la detección (sin intervalo conocido de exposición a la TB) o durante el período de detección, a menos que haya evidencia de finalización del tratamiento completo para la TB latente sin síntomas o signos clínicos que indiquen reactivación.
33. Radiografía de tórax con signos de malignidad o infección de tuberculosis latente o activa realizada dentro del año posterior a la detección (sin intervalo conocido de exposición a la tuberculosis) o durante el período de detección.
34. Ha recibido otra entidad química nueva (definida como un compuesto que no ha sido aprobado para su comercialización) dentro de los 30 días/5 vidas medias, lo que sea más largo, desde la primera administración de IMP en este estudio. El período de exclusión comienza 30 días/5 vidas medias, lo que sea más largo, después de la dosis final.