Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd) og Afatinib kombination i HER2-lav avanceret gastrisk cancer

Inklusionskriterier:

1. Levering af fuldt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.
2. Patienter skal være ≥ 19 år
3. Har et patologisk dokumenteret fremskreden eller metastatisk adenokarcinom af gastrisk eller gastroøsofageal forbindelse med mindst én målbar læsion i henhold til den modificerede RECIST 1.1 er kvalificerede
4. HER2-lav (HER2 1+, HER2 2+ (SISH negativ))
5. Patienter er villige og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser.
6. ECOG præstationsstatus 0-1 uden forringelse mellem screening og den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
7. Patienter skal have en forventet levetid ≥ 3 måneder fra den foreslåede første dosisdato.

8. Patienterne skal have haft en udvaskningsperiode på 2 uger for en hvilken som helst tidligere behandling før starten af ​​studielægemidlet. Følgende intervaller mellem afslutningen af ​​den forudgående behandling og den første dosis af forsøgslægemidlet skal overholdes:

   • Større operation ≥ 4 uger
   • Stråleterapi inklusive palliativ stereotaktisk strålebehandling til brystet ≥ 4 uger
   • Palliativ stereotaktisk strålebehandling til andre anatomiske områder inklusive helhjernestråling ≥ 2 uger
   • Anti-cancer kemoterapi [immunterapi (ikke-antistofbaseret behandling)], retinoidbehandling, hormonbehandling ≥ 3 uger
   • Antistofbaseret anti-kræftbehandling ≥ 4 uger
   • Målrettede midler og små molekyler ≥ 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst
   • Nitrosourea eller mitomycin C ≥ 6 uger
   • TKI'er godkendt til behandling af NSCLC ≥1 uge (baseline CT-scanning skal afsluttes efter seponering af TKI
   • Chloroquine/Hydroxychloroquine ≥ 14 dage
   • Cellefri og CART, peritoneal shunt eller dræning af pleural effusion, ascites eller perikardiel effusion ≥ 2 uger før screeningsvurdering

9. Patienterne skal have acceptabel knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

   • Hæmoglobin ≥8,0 g/dL (transfusion af røde blodlegemer er ikke tilladt inden for 1 uge før dagen)
   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (G-CSF-administration er ikke tilladt inden for 2 uger før dagen)
   • Blodpladeantal ≥100 x 109/L (blodpladetransfusion er ikke tilladt inden for 1 uge før dagen)
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller < 3×ULN i nærværelse af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser ved baseline
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤ 5x ULN
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institutionel ULN
   • CrCl 30≥mL/min som bestemt af Cockcroft Gault (ved brug af faktisk kropsvægt)
   • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL
   • Internationalt normaliseret forhold eller protrombintid og enten delvis tromboplastin eller aktiveret partiel tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN

10. Kvindelige patienter skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode (se begrænsningerne for P37) under det kliniske forsøg og i 7 måneder efter permanent seponering af undersøgelseslægemidlet. Der skal være dokumentation for, at patienter ikke ammer, har en negativ graviditetstest eller ikke er i den fødedygtige alder ved at opfylde et af følgende kriterier ved screening:

    1. Postmenopausale kvinder defineret som ældre end 50 år og amenorré i mindst 12 måneder efter ophør af al eksogen hormonbehandling.
    2. Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
    3. Amenorrhoeic i 12 måneder og serum follikelstimulerende hormon (FSH), luteniserende hormon (LH) og plasma østradiol niveauer i postmenopausal område for institutionen. Mere detaljeret information findes i bilag F (Definition og accepteret prævention til kvinder i den fødedygtige alder).
11. Ikke-steriliserede mandlige patienter, som er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge kondom med sæddræbende middel fra screening til 4 måneder efter den sidste dosis IMP. Fuldstændig heteroseksuel afholdenhed under undersøgelsens varighed og udvaskningsperioden for lægemidlet er en acceptabel præventionsmetode, hvis den er i overensstemmelse med patientens sædvanlige livsstil (det skal tages hensyn til varigheden af ​​det kliniske forsøg); dog er periodisk eller lejlighedsvis abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable. Det anbefales kraftigt, at kvindelige partnere til en mandlig patient også anvender mindst én yderst effektiv præventionsmetode i hele denne periode. Derudover bør mandlige patienter afholde sig fra at blive far til et barn, eller at fryse eller donere sæd fra tidspunktet for randomisering/registrering, under hele undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis IMP. Bevarelse af sæd bør overvejes inden optagelse i denne undersøgelse.
12. Obligatorisk biopsi under screeningsvinduet før dosering og ved progression

Ekskluderingskriterier:

1. Sygehistorie med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før registrering, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (CHF) (New York Heart Association klasse II til IV, afsnit 17.4), troponinniveauer i overensstemmelse med myokardieinfarkt som defineret i henhold til American College of Cardiology (ACC) retningslinjer , ustabil angina eller alvorlig hjertearytmi, der kræver behandling.
2. Anamnese med (ikke-infektiøs) ILD/pneumonitis, der krævede steroider, har aktuel ILD/pneumonitis, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitis ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening.
3. Har en pleural effusion, ascites eller perikardiel effusion, der kræver dræning, peritoneal shunt eller cellefri og koncentreret ascites reinfusionsterapi (CART). (Dræning og CART er ikke tilladt inden for 2 uger før screeningsvurdering)
4. Har ukontrolleret infektion, der kræver IV-injektion af antibiotika, antivirale eller svampedræbende midler.
5. Aktiv hepatitis B- eller C-infektion, såsom dem med serologiske tegn på virusinfektion inden for 28 dage efter cyklus 1 dag 1. Forsøgspersoner med tidligere eller løst hepatitis B-virus (HBV)-infektion, som er anti-HBc-positive (+), er kun kvalificerede, hvis de er HBsAg negative (-). Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
6. Har klinisk aktive hjernemetastaser, defineret som ubehandlet og symptomatisk, eller som kræver behandling med steroider eller antikonvulsiva for at kontrollere associerede symptomer. Forsøgspersoner med behandlede hjernemetastaser, som ikke længere er symptomatiske, og som ikke har behov for behandling med steroider i mindst tre uger, kan indgå i undersøgelsen, hvis de er kommet sig over den akutte toksiske effekt af strålebehandling. Der skal være gået mindst 2 uger mellem afslutningen af ​​helhjernestrålebehandling og studieindskrivning/randomisering.
7. Har klinisk signifikant hornhindesygdom efter investigators mening.

8. Forudgående behandling med en ADC, som består af et exatecan-derivat, der er en topoisomerase I-hæmmer.

   Har uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerterapi, defineret som toksiciteter (bortset fra kroniske toksiciteter efter undersøgerens skøn, f.eks. alopeci, perifer neuropati, proteinuri, kontrollerbar hypertension og kontrollerbar diabetes), der endnu ikke er løst i henhold til National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Uønskede hændelser (NCI-CTCAE) version 5.0, grad ≤1 eller baseline. Forsøgspersoner kan indskrives med kronisk, stabil grad 2 toksicitet (defineret som ingen forværring til > grad 2 i mindst 3 måneder før [randomisering/tilmelding/cyklus 1 dag 1] og behandles med standardbehandling), som investigator vurderer relateret til tidligere kræftbehandling, såsom:

   • Kemoterapi-induceret neuropati
   • Træthed

   • Resterende toksiciteter fra tidligere IO-behandling: Grad 1 eller Grad 2 endokrinopatier, som kan omfatte:

     1. Hypothyroidisme/hyperthyroidisme
     2. Type 1 diabetes
     3. Hyperglykæmi
     4. Binyrebarkinsufficiens
     5. Binyrebetændelse
     6. Hudhypopigmentering (vitiligo)
9. Enhver mave-tarmtilstand, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af afatinib, herunder, men ikke begrænset til, manglende evne til at sluge oral medicin, refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme eller tidligere betydelig tarmresektion, intestinal obstruktion eller CTCAE grad 3 eller grad 4 øvre gastrointestinale blødninger inden for 4 uger før tilmeldingen.

10. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder IBD [f.eks. Chohns sygdom, colitis ulcerosa eller divertikulitis], SLE, sarkoidosesyndrom, tuberkulose, Wegener syndrom, myasthenia gravis, Graves' sygdom, leddegigt, hypofysitis, uveitis, ved screening. Juster ordlyden efter behov, og overvej at evaluere ved screening for undersøgelser med kendt hepatotoksicitet eller andre relevante krav, anamnese med organtransplantation, der kræver brug af immunsuppressiva, glomerulonefritis, nefritisk syndrom, Fanconi-syndrom eller renal tubulær acidose inden for de seneste 2 år før starten af behandling. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Personer med vitiligo eller alopeci, hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto-syndrom), stabile på hormonudskiftning eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling; patienter med cøliaki styret af diæt alene og patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes efter samråd med forskningschef.
    • HbsAg-bærer uden aktiv virusinfektion og under entecavirprofylakse vil være tilladt.
11. Kendt for at være testet positiv for humant immundefektvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer) eller aktiv tuberkuloseinfektion (klinisk evaluering, der kan omfatte klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund eller tuberkulosetestning i overensstemmelse med lokal praksis). Aktiv eller tidligere dokumenteret anamnese med primær immundefekt eller HIV-infektion ved screening.
12. Ubehandlet metastatisk sygdom i centralnervesystemet (CNS), leptomeningeal sygdom eller ledningskompression. Bemærk: Individer, der tidligere er behandlet for CNS-metastaser, som er asymptomatiske, radiografisk og neurologisk stabile i mindst 4 uger og ikke kræver kortikosteroider (uanset hvilken som helst dosis) til symptomatisk behandling i mindst 4 uger før den første behandlingsdosis, er ikke udelukket.
13. Patienter med anden primær cancer, undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in-situ kræft i livmoderhalsen eller andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≤3 år.
14. Patienten modtog enhver levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af studieterapi.
15. Patienter, der i øjeblikket modtager (eller ude af stand til at stoppe med at bruge mindst 2 uger) før de får den første dosis afatinib, medicin, der vides at være potente hæmmere af CYP1A2 eller stærke inducere af CYP3A4 med et snævert terapeutisk område

16. Patient med et af følgende hjertekriterier:

    • Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥ 470 ms beregnet ud fra elektrogram (EKG) ved hjælp af Friderecias korrektion
    • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, PR-interval >250 msek.
    • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, ukorrigerbar kronisk hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie (førstegradsslægtninge) med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år eller samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet
    • Ukontrolleret hypotension: systolisk BP < 90 mmHg og/eller diastolisk BP 60 mmHg eller klinisk relevant ortostatisk hypotension, inklusive et blodtryksfald på > 20 mmHg
    • Atrieflimren med en ventrikulær frekvens >100 bpm på EKG i hvile
    • Symptomatisk hjertesvigt (NYHA grad II-IV)
    • Kendt reduceret LVEF < 55 %
    • Tidligere eller nuværende kardiomyopati
    • Tidligere eller aktuelt akut myokardieinfarkt
    • Alvorlig hjerteklapsygdom
    • Ukontrolleret angina (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trods medicinsk behandling)
    • Slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden screening
    • Akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før behandlingsstart
17. Ethvert tegn på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, inklusive aktiv infektion (der kræver antibiotika, svampedræbende eller antivirale midler), diabetes type I og II, ukontrollerede anfald, blødende diateser, svær KOL, svær Parkinsons sygdom.

18. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo, større kirurgisk procedure (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.

    For uafklaret toksicitet vil A.patienter med grad ≥2 neuropati blive evalueret fra sag til sag efter konsultation med PI.

    B. Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med Trastuzumab deruxtecan, må kun inkluderes efter konsultation med PI.

19. Ukontrolleret interkurrent sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke
20. Anamnese med aktiv primær immundefekt
21. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 7 måneder efter den sidste dosis Trastuzumab deruxtecan og Afatinib.
22. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
23. Historie om allogen organtransplantation.

24. Lungekriterier:

    • Lungespecifikke interkurrente klinisk signifikante sygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungesygdom (f. lungeemboli inden for tre måneder efter tilmelding til undersøgelsen, svær astma, svær KOL, restriktiv lungesygdom, pleural effusion osv.)
    • Enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse (f. Reumatoid arthritis, Sjogrens, sarkoidose etc.), hvor der er dokumenteret, eller mistanke om lungepåvirkning på screeningstidspunktet. Fuldstændige detaljer om lidelsen skal registreres i CRF for patienter, der er inkluderet i undersøgelsen.
    • Tidligere pneumonektomi (komplet)