Combinazione di trastuzumab deruxtecan (T-DXd) e afatinib nel cancro gastrico avanzato a basso contenuto di HER2

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di un consenso pienamente informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. I pazienti devono avere un’età ≥ 19 anni
3. Sono ammissibili un adenocarcinoma avanzato o metastatico patologicamente documentato della giunzione gastrica o gastroesofagea con almeno una lesione misurabile secondo il RECIST 1.1 modificato
4. HER2-basso (HER2 1+, HER2 2+ (SISH negativo))
5. I pazienti sono disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati.
6. Performance status ECOG 0-1 senza peggioramento tra lo screening e la prima dose del trattamento in studio.
7. I pazienti devono avere un’aspettativa di vita ≥ 3 mesi dalla data proposta per la prima dose.

8. I pazienti devono aver avuto un periodo di washout di 2 settimane per qualsiasi terapia precedente prima dell'inizio del farmaco in studio. Devono essere osservati i seguenti intervalli tra la fine del trattamento precedente e la prima dose del farmaco in studio:

   • Intervento chirurgico maggiore ≥ 4 settimane
   • Radioterapia inclusa radioterapia stereotassica palliativa al torace ≥ 4 settimane
   • Radioterapia stereotassica palliativa ad altre aree anatomiche inclusa la radiazione dell'intero cervello ≥ 2 settimane
   • Chemioterapia antitumorale [immunoterapia (terapia non basata su anticorpi)], terapia con retinoidi, terapia ormonale ≥ 3 settimane
   • Terapia antitumorale basata su anticorpi ≥ 4 settimane
   • Agenti mirati e piccole molecole ≥ 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo
   • Nitrosouree o mitomicina C ≥ 6 settimane
   • TKI approvati per il trattamento del NSCLC ≥ 1 settimana (la TC al basale deve essere completata dopo l'interruzione del TKI
   • Clorochina/idrossiclorochina ≥ 14 giorni
   • Senza cellule e CART, shunt peritoneale o drenaggio di versamento pleurico, ascite o versamento pericardico ≥ 2 settimane prima della valutazione dello screening

9. I pazienti devono avere una funzionalità accettabile del midollo osseo, del fegato e renale misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

   • Emoglobina ≥ 8,0 g/dL (la trasfusione di globuli rossi non è consentita nella settimana precedente il giorno)
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (la somministrazione di G-CSF non è consentita nelle 2 settimane precedenti il ​​giorno)
   • Conta piastrinica ≥100 x 109/L (la trasfusione di piastrine non è consentita nella settimana precedente il giorno)
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) o < 3×ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche al basale
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore normale istituzionale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 volte ULN
   • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN istituzionale
   • CrCl 30≥mL/min come determinato da Cockcroft Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo)
   • Albumina sierica ≥ 2,5 g/dL
   • Rapporto internazionale normalizzato o tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale o tempo di tromboplastina parziale attivata ≤ 1,5 × ULN

10. Le pazienti di sesso femminile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (fare riferimento alle restrizioni su P37) durante lo studio clinico e per 7 mesi dopo l'interruzione permanente del farmaco in studio. Deve esserci prova che le pazienti non allattano al seno, hanno un test di gravidanza negativo o non sono potenzialmente fertili soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening:

    1. Donne in post-menopausa definite come di età superiore a 50 anni e amenorroiche per almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.
    2. Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale, ma non legatura delle tube.
    3. Amenorroica per 12 mesi e livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH), ormone luteinizzante (LH) ed estradiolo plasmatico nell'intervallo postmenopausale per l'istituto Informazioni più dettagliate sono fornite nell'Appendice F (Definizione e contraccezione accettata per le donne in età fertile).
11. I pazienti maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo con spermicida dallo screening fino a 4 mesi dopo la dose finale di IMP. La completa astinenza eterosessuale per tutta la durata dello studio e il periodo di washout del farmaco costituiscono un metodo contraccettivo accettabile se in linea con lo stile di vita abituale della paziente (è necessario prendere in considerazione la durata della sperimentazione clinica); tuttavia, l'astinenza periodica o occasionale, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono accettabili. Si raccomanda vivamente che anche le partner di un paziente maschio utilizzino almeno un metodo contraccettivo altamente efficace durante questo periodo. Inoltre, i pazienti di sesso maschile devono astenersi dal generare figli o dal congelare o donare lo sperma dal momento della randomizzazione/arruolamento, per tutta la durata dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di IMP. La conservazione dello sperma dovrebbe essere presa in considerazione prima dell'arruolamento in questo studio.
12. Biopsia obbligatoria durante la finestra di screening prima della somministrazione e durante la progressione

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi medica di infarto miocardico nei 6 mesi precedenti la registrazione, insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica (Classi da II a IV della New York Heart Association, Sezione 17.4), livelli di troponina coerenti con infarto miocardico come definito secondo le linee guida dell'American College of Cardiology (ACC) , angina instabile o grave aritmia cardiaca che richiede trattamento.
2. Anamnesi di ILD/polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, presenza di ILD/polmonite in corso o in cui il sospetto di ILD/polmonite non può essere escluso mediante imaging allo screening.
3. Presenta un versamento pleurico, ascite o versamento pericardico che richiede drenaggio, shunt peritoneale o terapia di reinfusione di ascite concentrata e libera da cellule (CART). (Il drenaggio e il CART non sono consentiti nelle 2 settimane precedenti la valutazione dello screening)
4. Ha un'infezione incontrollata che richiede l'iniezione endovenosa di antibiotici, antivirali o antifungini.
5. Infezione attiva da epatite B o C, come quelli con evidenza sierologica di infezione virale entro 28 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1. I soggetti con infezione da virus dell'epatite B (HBV) pregressa o risolta che sono anti-HBc positivi (+) sono idonei solo se sono HBsAg negativi (-). I pazienti positivi per gli anticorpi dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
6. Presenta metastasi cerebrali clinicamente attive, definite come non trattate e sintomatiche, o che richiedono terapia con steroidi o anticonvulsivanti per controllare i sintomi associati. I soggetti con metastasi cerebrali trattate che non sono più sintomatiche e che non necessitano di trattamento con steroidi per almeno tre settimane potranno essere inclusi nello studio se si sono ripresi dall'effetto tossico acuto della radioterapia. Devono essere trascorse almeno 2 settimane tra la fine della radioterapia dell'intero cervello e l'arruolamento/randomizzazione dello studio.
7. Presenta una malattia corneale clinicamente significativa secondo l'opinione dello sperimentatore.

8. Precedente trattamento con un ADC costituito da un derivato dell'exatecano che è un inibitore della topoisomerasi I.

   Ha tossicità irrisolte derivanti da precedenti terapie antitumorali, definite come tossicità (diverse dalle tossicità croniche a discrezione dello sperimentatore, ad esempio, alopecia, neuropatia periferica, proteinuria, ipertensione controllabile e diabete controllabile) non ancora risolte secondo i criteri terminologici comuni del National Cancer Institute per Eventi avversi (NCI-CTCAE) versione 5.0, Grado ≤1 o basale. Possono essere arruolati soggetti con tossicità cronica e stabile di Grado 2 (definita come nessun peggioramento a >Grado 2 per almeno 3 mesi prima di [randomizzazione/arruolamento/Ciclo 1 Giorno 1] e gestiti con il trattamento standard di cura) che lo sperimentatore ritiene correlati a precedenti terapie antitumorali, come:

   • Neuropatia indotta dalla chemioterapia
   • Fatica

   • Tossicità residue da precedenti trattamenti IO: endocrinopatie di grado 1 o grado 2 che possono includere:

     1. Ipotiroidismo/ipertiroidismo
     2. Diabete di tipo 1
     3. Iperglicemia
     4. Insufficienza surrenalica
     5. Adrenalite
     6. Ipopigmentazione cutanea (vitiligine)
9. Qualsiasi condizione gastrointestinale che precluda un adeguato assorbimento di afatinib inclusa, a titolo esemplificativo, incapacità di deglutire farmaci per via orale, nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche o precedente resezione intestinale significativa, ostruzione intestinale o sanguinamento gastrointestinale superiore di grado 3 o 4 CTCAE entro 4 settimane prima dell'iscrizione.

10. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (incluse le IBD [ad es. Morbo di Chohn, colite ulcerosa o diverticolite], LES, sindrome sarcoidosi, tubercolosi, sindrome di Wegener, miastenia grave, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, allo screening. Modificare la formulazione se necessario e prendere in considerazione la valutazione allo screening per studi con epatotossicità nota o altri requisiti rilevanti, storia di trapianto d'organo che richiede l'uso di immunosoppressori, glomerulonefrite, sindrome nefritica, sindrome di Fanconi o acidosi tubulare renale negli ultimi 2 anni prima dell'inizio del trattamento. trattamento. Fanno eccezione a questo criterio:

    • Soggetti con vitiligine o alopecia, ipotiroidismo (ad esempio, in seguito alla sindrome di Hashimoto) stabile con terapia ormonale sostitutiva o psoriasi che non richiede trattamento sistemico; i pazienti con malattia celiaca controllata dalla sola dieta e i pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi previa consultazione con il ricercatore capo.
    • Saranno ammessi portatori di HbsAg senza infezione virale attiva e in profilassi con entecavir.
11. Noto per essere risultato positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2 positivi) o all'infezione da tubercolosi attiva (valutazione clinica che può includere storia clinica, esame fisico e risultati radiografici o test della tubercolosi in linea con la pratica locale). Anamnesi attiva o precedente documentata di immunodeficienza primaria o infezione da HIV allo screening.
12. Malattia metastatica del sistema nervoso centrale (SNC), malattia leptomeningea o compressione del midollo non trattata. Nota: non sono esclusi i soggetti precedentemente trattati per metastasi al sistema nervoso centrale che sono asintomatici, radiograficamente e neurologicamente stabili per almeno 4 settimane e che non richiedono corticosteroidi (di qualsiasi dose) per la gestione dei sintomi per almeno 4 settimane prima della prima dose di trattamento.
13. Pazienti con secondo tumore primario, ad eccezione di: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, cancro in situ della cervice trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≤ 3 anni.
14. Il paziente aveva ricevuto qualsiasi vaccino vivo attenuato nei 30 giorni precedenti l'ingresso nello studio o entro 30 giorni dal ricevimento della terapia in studio.
15. Pazienti che attualmente ricevono (o non sono in grado di interrompere l'uso per almeno 2 settimane) prima di ricevere la prima dose di afatinib, farmaci noti per essere potenti inibitori del CYP1A2 o forti induttori del CYP3A4 con un intervallo terapeutico ristretto

16. Paziente con uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    • Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥ 470 ms calcolato dall'elettrogramma (ECG) utilizzando la correzione di Friderecia
    • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR >250 msec.
    • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia cronica non correggibile, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare (parenti di primo grado) di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età o farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT
    • Ipotensione non controllata: pressione sistolica < 90 mmHg e/o pressione diastolica 60 mmHg o ipotensione ortostatica clinicamente rilevante, incluso un calo della pressione sanguigna > 20 mmHg
    • Fibrillazione atriale con frequenza ventricolare >100 bpm all'ECG a riposo
    • Insufficienza cardiaca sintomatica (grado NYHA II-IV)
    • Riduzione nota della LVEF < 55%
    • Cardiomiopatia precedente o attuale
    • Infarto miocardico acuto precedente o in corso
    • Grave cardiopatia valvolare
    • Angina non controllata (grado II-IV della Canadian Cardiovascolare Society nonostante la terapia medica)
    • Ictus o attacco ischemico transitorio prima dello screening
    • Sindrome coronarica acuta nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento
17. Qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata, inclusa infezione attiva (che richiede antibiotici, antifungini o antivirali), diabete di tipo I e II, convulsioni incontrollate, diatesi emorragiche, BPCO grave, morbo di Parkinson grave.

18. Qualsiasi tossicità irrisolta di grado NCI CTCAE ≥ 2 derivante da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine, procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.

    Per la tossicità irrisolta, A. I pazienti con neuropatia di grado ≥ 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il PI.

    B. I pazienti con tossicità irreversibile di cui non si prevede ragionevolmente un peggioramento a causa del trattamento con Trastuzumab deruxtecan possono essere inclusi solo dopo aver consultato il PI

19. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità ai requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto
20. Storia di immunodeficienza primaria attiva
21. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non desiderano utilizzare un metodo contraccettivo efficace dallo screening fino a 7 mesi dopo l'ultima dose di Trastuzumab deruxtecan e Afatinib.
22. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
23. Storia del trapianto d'organo allogenico.

24. Criteri polmonari:

    • Malattie intercorrenti clinicamente significative specifiche del polmone incluse, ma non limitate a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad es. embolia polmonare entro tre mesi dall'arruolamento nello studio, asma grave, BPCO grave, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico, ecc.)
    • Qualsiasi disturbo autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatorio (ad es. Artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi ecc.) laddove sia documentato o sospetto un coinvolgimento polmonare al momento dello screening. I dettagli completi del disturbo dovrebbero essere registrati nella CRF per i pazienti inclusi nello studio.
    • Precedente pneumonectomia (completa)