Kombination von Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) und Afatinib bei HER2-niedrigem fortgeschrittenem Magenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer vollständig informierten Einwilligung vor allen studienspezifischen Verfahren.
2. Die Patienten müssen ≥ 19 Jahre alt sein
3. Hat ein pathologisch dokumentiertes fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs mit mindestens einer messbaren Läsion gemäß dem modifizierten RECIST 1.1, sind förderfähig
4. HER2-niedrig (HER2 1+, HER2 2+ (SISH negativ))
5. Die Patienten sind bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung sowie geplanter Besuche und Untersuchungen.
6. ECOG-Leistungsstatus 0-1 ohne Verschlechterung zwischen Screening und der ersten Dosis der Studienbehandlung.
7. Die Lebenserwartung der Patienten muss ≥ 3 Monate ab dem vorgeschlagenen Datum der ersten Dosis betragen.

8. Die Patienten müssen vor Beginn der Studienmedikation eine Auswaschphase von 2 Wochen für eine vorherige Therapie durchlaufen haben. Folgende Zeitabstände zwischen dem Ende der Vorbehandlung und der ersten Dosis des Studienmedikaments müssen eingehalten werden:

   • Größere Operation ≥ 4 Wochen
   • Strahlentherapie einschließlich palliativer stereotaktischer Strahlentherapie der Brust ≥ 4 Wochen
   • Palliative stereotaktische Strahlentherapie für andere anatomische Bereiche, einschließlich Bestrahlung des gesamten Gehirns ≥ 2 Wochen
   • Chemotherapie gegen Krebs [Immuntherapie (nicht auf Antikörper basierende Therapie)], Retinoidtherapie, Hormontherapie ≥ 3 Wochen
   • Antikörperbasierte Krebstherapie ≥ 4 Wochen
   • Zielgerichtete Wirkstoffe und kleine Moleküle ≥ 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
   • Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C ≥ 6 Wochen
   • TKIs, die für die Behandlung von NSCLC ≥ 1 Woche zugelassen sind (der Ausgangs-CT-Scan muss nach Absetzen der TKI abgeschlossen sein).
   • Chloroquin/Hydroxychloroquin ≥ 14 Tage
   • Zellfrei und CART, Peritoneal-Shunt oder Drainage von Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss ≥ 2 Wochen vor der Screening-Beurteilung

9. Bei den Patienten muss innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung eine akzeptable Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion gemessen werden, wie unten definiert:

   • Hämoglobin ≥8,0 g/dl (Eine Transfusion roter Blutkörperchen ist innerhalb einer Woche vor dem Tag nicht zulässig.)
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (G-CSF-Verabreichung innerhalb von 2 Wochen vor dem Tag ist nicht zulässig)
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (Thrombozytentransfusion ist innerhalb einer Woche vor dem Tag nicht zulässig)
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder < 3 × ULN bei Vorliegen eines dokumentierten Gilbert-Syndroms (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen zu Studienbeginn
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institutioneller ULN
   • CrCl 30 ≥ ml/min, bestimmt durch Cockcroft Gault (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts)
   • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl
   • International normalisiertes Verhältnis oder Prothrombinzeit und entweder partielles Thromboplastin oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 × ULN

10. Weibliche Patientinnen müssen während der klinischen Studie und für 7 Monate nach endgültigem Absetzen des Studienmedikaments eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Einschränkungen zu P37). Es muss nachgewiesen werden, dass die Patientinnen nicht stillen, einen negativen Schwangerschaftstest haben oder nicht gebärfähig sind, indem beim Screening eines der folgenden Kriterien erfüllt wird:

    1. Postmenopausale Frauen sind Frauen, die älter als 50 Jahre sind und seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind.
    2. Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, jedoch nicht durch Tubenligatur.
    3. Amenorrhoisch für 12 Monate und Serumspiegel von follikelstimulierendem Hormon (FSH), lutenisierendem Hormon (LH) und Plasma-Östradiol im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung. Ausführlichere Informationen finden Sie in Anhang F (Definition und akzeptierte Empfängnisverhütung für Frauen im gebärfähigen Alter).
11. Nicht sterilisierte männliche Patienten, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen vom Screening bis 4 Monate nach der letzten IMP-Dosis ein Kondom mit Spermizid verwenden. Vollständige heterosexuelle Abstinenz für die Dauer der Studie und des Drogenauswaschzeitraums ist eine akzeptable Verhütungsmethode, wenn sie mit dem üblichen Lebensstil des Patienten vereinbar ist (die Dauer der klinischen Studie muss berücksichtigt werden); Allerdings sind periodische oder gelegentliche Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode nicht akzeptabel. Den Partnerinnen eines männlichen Patienten wird dringend empfohlen, während dieser Zeit ebenfalls mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Darüber hinaus sollten männliche Patienten ab dem Zeitpunkt der Randomisierung/Einschreibung, während der gesamten Studie und für 4 Monate nach der letzten IMP-Dosis kein Kind zeugen oder Sperma einfrieren oder spenden. Vor der Aufnahme in diese Studie sollte eine Konservierung der Spermien in Betracht gezogen werden.
12. Obligatorische Biopsie während des Screening-Fensters vor der Dosierung und bei Progression

Ausschlusskriterien:

1. Krankengeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung, symptomatische Herzinsuffizienz (CHF) (New York Heart Association Klasse II bis IV, Abschnitt 17.4), Troponinspiegel im Einklang mit einem Myokardinfarkt gemäß Definition gemäß den Richtlinien des American College of Cardiology (ACC). , instabile Angina pectoris oder schwere Herzrhythmusstörungen, die einer Behandlung bedürfen.
2. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) ILD/Pneumonitis, die Steroide erforderte, eine aktuelle ILD/Pneumonitis hat oder bei der der Verdacht auf ILD/Pneumonitis durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann.
3. Hat einen Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss, der eine Drainage, einen Peritoneal-Shunt oder eine zellfreie und konzentrierte Aszites-Reinfusionstherapie (CART) erfordert. (Drainage und CART sind innerhalb von 2 Wochen vor der Screening-Bewertung nicht zulässig.)
4. Hat eine unkontrollierte Infektion, die eine intravenöse Injektion von Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert.
5. Aktive Hepatitis-B- oder C-Infektion, z. B. solche mit serologischem Nachweis einer Virusinfektion innerhalb von 28 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1. Personen mit früherer oder abgeklungener Hepatitis-B-Virusinfektion (HBV), die Anti-HBc-positiv (+) sind, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn sie sind HBsAg-negativ (-). Patienten mit positivem Hepatitis-C-Antikörper (HCV) sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.
6. Hat klinisch aktive Hirnmetastasen, die als unbehandelt und symptomatisch definiert sind oder eine Therapie mit Steroiden oder Antikonvulsiva zur Kontrolle der damit verbundenen Symptome erfordern. Probanden mit behandelten Hirnmetastasen, die keine Symptome mehr aufweisen und die mindestens drei Wochen lang keine Behandlung mit Steroiden benötigen, können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie sich von der akuten toxischen Wirkung der Strahlentherapie erholt haben. Zwischen dem Ende der Ganzhirnbestrahlung und der Studieneinschreibung/Randomisierung müssen mindestens 2 Wochen vergangen sein.
7. Hat nach Ansicht des Prüfarztes eine klinisch bedeutsame Hornhauterkrankung.

8. Vorherige Behandlung mit einem ADC, das aus einem Exatecan-Derivat besteht, das ein Topoisomerase-I-Inhibitor ist.

   Hat ungelöste Toxizitäten aus früheren Krebstherapien, definiert als Toxizitäten (außer chronischen Toxizitäten nach Ermessen des Prüfarztes, z. B. Alopezie, periphere Neuropathie, Proteinurie, kontrollierbarer Bluthochdruck und kontrollierbarer Diabetes), die noch nicht gemäß den Common Terminology Criteria des National Cancer Institute gelöst wurden Unerwünschte Ereignisse (NCI-CTCAE) Version 5.0, Grad ≤1 oder Baseline. Es können Probanden mit chronischen, stabilen Toxizitäten vom Grad 2 (definiert als keine Verschlechterung auf >Grad 2 für mindestens 3 Monate vor [Randomisierung/Einschreibung/Zyklus 1 Tag 1] und Behandlung mit Standardbehandlung) eingeschrieben werden, die der Prüfer als relevant erachtet zu einer früheren Krebstherapie, wie zum Beispiel:

   • Chemotherapie-induzierte Neuropathie
   • Ermüdung

   • Resttoxizitäten aus früheren IO-Behandlungen: Endokrinopathien Grad 1 oder Grad 2, zu denen gehören können:

     1. Hypothyreose/Hyperthyreose
     2. Diabetes Typ 1
     3. Hyperglykämie
     4. Nebennieren-Insuffizienz
     5. Adrenalitis
     6. Hypopigmentierung der Haut (Vitiligo)
9. Jede Magen-Darm-Erkrankung, die eine ausreichende Resorption von Afatinib ausschließen würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken, refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen oder frühere erhebliche Darmresektionen, Darmverschluss oder CTCAE-Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt Grad 3 oder Grad 4 innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.

10. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmun- oder Entzündungserkrankungen (einschließlich IBD [z. B. Morbus Chohn, Colitis ulcerosa oder Divertikulitis], SLE, Sarkoidose-Syndrom, Tuberkulose, Wegener-Syndrom, Myasthenia gravis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis, beim Screening. Passen Sie den Wortlaut nach Bedarf an und erwägen Sie die Bewertung beim Screening auf Studien mit bekannter Hepatotoxizität oder anderen relevanten Anforderungen, Organtransplantationen in der Vorgeschichte, die den Einsatz von Immunsuppressiva, Glomerulonephritis, nephritischem Syndrom, Fanconi-Syndrom oder renaler tubulärer Azidose innerhalb der letzten 2 Jahre vor Beginn erforderten Behandlung. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Personen mit Vitiligo oder Alopezie, Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil ist, oder Psoriasis, die keiner systemischen Behandlung bedarf; Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden, und Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können nach Rücksprache mit dem Chefprüfer eingeschlossen werden.
    • HbsAg-Träger ohne aktive Virusinfektion und unter Entecavir-Prophylaxe sind zulässig.
11. Es ist bekannt, dass Sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) (positive HIV-1/2-Antikörper) oder eine aktive Tuberkuloseinfektion getestet wurden (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde oder Tuberkulosetests gemäß der örtlichen Praxis umfassen kann). Aktive oder zuvor dokumentierte Vorgeschichte einer primären Immunschwäche oder einer HIV-Infektion beim Screening.
12. Unbehandelte metastatische Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), leptomeningeale Erkrankung oder Nabelschnurkompression. Hinweis: Personen, die zuvor wegen ZNS-Metastasen behandelt wurden, die seit mindestens 4 Wochen asymptomatisch, radiologisch und neurologisch stabil sind und mindestens 4 Wochen vor der ersten Behandlungsdosis keine Kortikosteroide (gleich welcher Dosis) zur symptomatischen Behandlung benötigen, sind nicht ausgeschlossen.
13. Patienten mit zweitem primären Krebs, ausgenommen: adäquat behandelter Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandelter in-situ-Zervixkrebs oder andere solide Tumoren, die kurativ behandelt wurden und seit ≤ 3 Jahren keine Anzeichen einer Erkrankung aufweisen.
14. Der Patient erhielt innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt der Studientherapie eine abgeschwächte Lebendimpfung.
15. Patienten, die derzeit vor der ersten Dosis Afatinib Arzneimittel erhalten (oder die Einnahme nicht mindestens 2 Wochen lang nicht abbrechen können), sind bekanntermaßen wirksame Inhibitoren von CYP1A2 oder starke Induktoren von CYP3A4 mit einem engen therapeutischen Bereich

16. Patient mit einem der folgenden Herzkriterien:

    • Mittleres QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) ≥ 470 ms, berechnet aus dem Elektrogramm (EKG) unter Verwendung der Friderecia-Korrektur
    • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien im Rhythmus, der Reizleitung oder der Morphologie des Ruhe-EKG, z. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall >250 ms.
    • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, nicht korrigierbare chronische Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, familiäre Vorgeschichte (Verwandte ersten Grades) mit Long-QT-Syndrom oder unerklärlicher plötzlicher Tod unter 40 Jahren oder Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert
    • Unkontrollierte Hypotonie: systolischer Blutdruck < 90 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck 60 mmHg oder klinisch relevante orthostatische Hypotonie, einschließlich eines Blutdruckabfalls von > 20 mmHg
    • Vorhofflimmern mit einer ventrikulären Frequenz >100 Schlägen pro Minute im Ruhe-EKG
    • Symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Grad II-IV)
    • Bekannter reduzierter LVEF < 55 %
    • Frühere oder aktuelle Kardiomyopathie
    • Früherer oder aktueller akuter Myokardinfarkt
    • Schwere Herzklappenerkrankung
    • Unkontrollierte Angina pectoris (Canadian Cardiocular Society Grad II–IV trotz medikamentöser Therapie)
    • Schlaganfall oder vorübergehender ischämischer Anfall vor dem Screening
    • Akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn
17. Jeglicher Hinweis auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung, einschließlich einer aktiven Infektion (die Antibiotika, Antimykotika oder Virostatika erfordert), Diabetes Typ I und II, unkontrollierte Anfälle, Blutungsdiathesen, schwere COPD, schwere Parkinson-Krankheit.

18. Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo, größerem chirurgischen Eingriff (wie vom Prüfer definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen aus palliativen Gründen ist akzeptabel.

    Bei ungelöster Toxizität wird A. Patienten mit Neuropathie Grad ≥2 von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem PI untersucht.

    B. Patienten mit irreversibler Toxizität, von deren Verschlimmerung durch die Behandlung mit Trastuzumab-Deruxtecan vernünftigerweise nicht auszugehen ist, dürfen nur nach Rücksprache mit dem PI eingeschlossen werden

19. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankungen, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall einhergehen, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen könnten Sie schränken die Einhaltung der Studienanforderungen ein, erhöhen das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich oder beeinträchtigen die Fähigkeit des Patienten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
20. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
21. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die vom Screening bis 7 Monate nach der letzten Dosis von Trastuzumab Deruxtecan und Afatinib nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
22. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
23. Geschichte der allogenen Organtransplantation.

24. Lungenkriterien:

    • Lungenspezifische interkurrente klinisch bedeutsame Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zugrunde liegende Lungenerkrankungen (z. B. Lungenembolie innerhalb von drei Monaten nach Studieneinschluss, schweres Asthma, schwere COPD, restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss etc.)
    • Jegliche Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündliche Erkrankungen (z. B. Rheumatoide Arthritis, Sjögren-Krankheit, Sarkoidose usw.), sofern dokumentiert oder zum Zeitpunkt des Screenings ein Verdacht auf eine Lungenbeteiligung besteht. Bei Patienten, die in die Studie einbezogen werden, sollten im CRF alle Einzelheiten der Erkrankung erfasst werden.
    • Vorherige Pneumonektomie (komplett)