Kombinace trastuzumab deruxtekanu (T-DXd) a afatinibu u pokročilého karcinomu žaludku s nízkou HER2

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí plně informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
2. Pacienti musí být ve věku ≥ 19 let
3. Má patologicky zdokumentovaný pokročilý nebo metastazující adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce s alespoň jednou měřitelnou lézí podle modifikovaného RECIST 1.1.
4. HER2-nízký (HER2 1+, HER2 2+ (SISH negativní))
5. Pacienti jsou ochotni a schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.
6. ECOG výkonnostní stav 0-1 bez zhoršení mezi screeningem a první dávkou studijní léčby.
7. Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 3 měsíce od navrhovaného data první dávky.

8. Před zahájením léčby studovaným lékem museli mít pacienti 2 týdny vymývací období pro jakoukoli předchozí terapii. Mezi ukončením předchozí léčby a první dávkou studovaného léku musí být dodrženy následující intervaly:

   • Velká operace ≥ 4 týdny
   • Radiační terapie včetně paliativní stereotaktické radiační terapie hrudníku ≥ ​​4 týdny
   • Paliativní stereotaktická radiační terapie do jiných anatomických oblastí včetně ozařování celého mozku ≥ 2 týdny
   • Protinádorová chemoterapie [Imunoterapie (terapie bez protilátek)], retinoidní terapie, hormonální terapie ≥ 3 týdny
   • Protinádorová léčba založená na protilátkách ≥ 4 týdny
   • Cílené látky a malé molekuly ≥ 2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší
   • Nitrosomočoviny nebo mitomycin C ≥ 6 týdnů
   • TKI schválené pro léčbu NSCLC ≥ 1 týden (výchozí CT vyšetření musí být dokončeno po přerušení TKI
   • Chlorochin/Hydroxychlorochin ≥ 14 dní
   • Bezbuněčný a CART, peritoneální zkrat nebo drenáž pleurálního výpotku, ascites nebo perikardiální výpotek ≥ 2 týdny před screeningovým hodnocením

9. Pacienti musí mít přijatelné funkce kostní dřeně, jater a ledvin měřené během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

   • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (transfuze červených krvinek není povolena během 1 týdne přede dnem)
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (podávání G-CSF není povoleno během 2 týdnů před dnem)
   • Počet krevních destiček ≥100 x 109/l (transfuze krevních destiček není povolena během 1 týdne přede dnem)
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) nebo < 3× ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo metastáz v játrech na začátku studie
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní ULN
   • CrCl 30≥mL/min, jak stanovil Cockcroft Gault (za použití skutečné tělesné hmotnosti)
   • Sérový albumin ≥ 2,5 g/dl
   • Mezinárodní normalizovaný poměr nebo protrombinový čas a buď parciální tromboplastinový nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 × ULN

10. Pacientky musí během klinické studie a 7 měsíců po trvalém vysazení studovaného léku používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (viz omezení na P37). Musí existovat důkaz, že pacientky nekojí, mají negativní těhotenský test nebo nejsou ve fertilním věku, a to splněním jednoho z následujících kritérií při screeningu:

    1. Postmenopauzální ženy jsou definovány jako starší 50 let a amenorey po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení veškeré exogenní hormonální léčby.
    2. Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, nikoli však tubární ligací.
    3. Amenorea po dobu 12 měsíců a sérové ​​hladiny folikuly stimulujícího hormonu (FSH), lutenizačního hormonu (LH) a plazmatické hladiny estradiolu v postmenopauzálním rozmezí pro zařízení Podrobnější informace jsou uvedeny v příloze F (Definice a akceptovaná antikoncepce pro ženy ve fertilním věku).
11. Nesterilizovaní pacienti mužského pohlaví, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí od screeningu do 4 měsíců po poslední dávce IMP používat kondom se spermicidem. Úplná heterosexuální abstinence po dobu trvání studie a období vymývání léku je přijatelnou antikoncepční metodou, pokud je v souladu s obvyklým životním stylem pacientky (je třeba vzít v úvahu dobu trvání klinické studie); periodická nebo příležitostná abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné. Důrazně se doporučuje, aby partnerky mužského pacienta v tomto období také používaly alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce. Kromě toho by se pacienti mužského pohlaví měli zdržet otcovství dítěte nebo zmrazení či darování spermatu od doby randomizace/zařazení během studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce IMP. Před zařazením do této studie by měla být zvážena konzervace spermatu.
12. Povinná biopsie během screeningového okna před podáním dávky a při progresi

Kritéria vyloučení:

1. Zdravotní anamnéza infarktu myokardu během 6 měsíců před registrací, symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF) (třída II až IV New York Heart Association, oddíl 17.4), hladiny troponinu v souladu s infarktem myokardu, jak je definováno podle pokynů American College of Cardiology (ACC) nestabilní angina pectoris nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu.
2. Anamnéza (neinfekční) ILD/pneumonitida, která vyžadovala steroidy, má současnou ILD/pneumonitidu, nebo pokud podezření na ILD/pneumonitidu nelze vyloučit zobrazením při screeningu.
3. Má pleurální výpotek, ascites nebo perikardiální výpotek, který vyžaduje drenáž, peritoneální zkrat nebo bezbuněčnou a koncentrovanou reinfuzní terapii ascitu (CART). (Odvodnění a CART nejsou povoleny během 2 týdnů před screeningovým hodnocením)
4. Má nekontrolovanou infekci vyžadující IV injekci antibiotik, antivirotik nebo antimykotik.
5. Aktivní infekce hepatitidy B nebo C, jako jsou pacienti se sérologickým důkazem virové infekce do 28 dnů od cyklu 1 den 1. Subjekty s prodělanou nebo vyléčenou infekcí virem hepatitidy B (HBV), kteří jsou anti-HBc pozitivní (+), jsou způsobilí pouze tehdy, pokud jsou HBsAg negativní (-). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
6. Má klinicky aktivní mozkové metastázy, definované jako neléčené a symptomatické, nebo vyžadující léčbu steroidy nebo antikonvulzivními látkami ke kontrole souvisejících příznaků. Subjekty s léčenými mozkovými metastázami, které již nejsou symptomatické a které nevyžadují léčbu steroidy po dobu alespoň tří týdnů, mohou být zařazeny do studie, pokud se zotavily z akutního toxického účinku radioterapie. Mezi ukončením radioterapie celého mozku a zařazením/randomizací do studie musí uplynout minimálně 2 týdny.
7. Má klinicky významné onemocnění rohovky podle názoru zkoušejícího.

8. Předchozí léčba ADC, která sestává z derivátu exatekanu, který je inhibitorem topoizomerázy I.

   Má nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako toxicity (jiné než chronické toxicity podle uvážení zkoušejícího, např. alopecie, periferní neuropatie, proteinurie, kontrolovatelná hypertenze a kontrolovatelný diabetes), které dosud nebyly vyřešeny podle Common Terminology Criteria National Cancer Institute pro Nežádoucí příhody (NCI-CTCAE) verze 5.0, stupeň ≤1 nebo výchozí hodnota. Subjekty mohou být zařazeny s chronickými, stabilními toxicitami stupně 2 (definované jako žádné zhoršení na > stupeň 2 po dobu alespoň 3 měsíců před [randomizací/zařazením/cyklus 1 den 1] a zvládnuté standardní léčebnou péčí), které zkoušející považuje za související k předchozí protinádorové léčbě, jako je:

   • Neuropatie vyvolaná chemoterapií
   • Únava

   • Zbytkové toxicity z předchozí IO léčby: Endokrinopatie 1. nebo 2. stupně, které mohou zahrnovat:

     1. Hypotyreóza/hypertyreóza
     2. Diabetes 1. typu
     3. Hyperglykémie
     4. Nedostatek adrenalinu
     5. Adrenalitida
     6. Hypopigmentace kůže (vitiligo)
9. Jakýkoli gastrointestinální stav, který by znemožňoval adekvátní absorpci afatinibu, včetně, bez omezení, neschopnosti polykat perorální léky, refrakterní nevolnosti a zvracení, chronických gastrointestinálních onemocnění nebo předchozí významné resekce střev, střevní obstrukce nebo krvácení do horní části GI stupně 3 nebo 4 podle CTCAE během 4 týdnů před zápisem.

10. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně IBD [např. Chohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo divertikulitida], SLE, syndrom sarkoidózy, tuberkulóza, Wegenerův syndrom, myasthenia gravis, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida, při screeningu. Podle potřeby upravte znění a zvažte vyhodnocení při screeningu studií se známou hepatotoxicitou nebo jinými relevantními požadavky, anamnézou transplantace orgánu, která vyžaduje použití imunosupresiv, glomerulonefritidy, nefritického syndromu, Fanconiho syndromu nebo renální tubulární acidózy během posledních 2 let před zahájením léčby léčba. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Jedinci s vitiligem nebo alopecií, hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu; pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou a pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni po konzultaci s hlavním zkoušejícím.
    • Nosič HbsAg bez aktivní virové infekce a v profylaxi entekavirem bude povolen.
11. Je známo, že byl pozitivně testován na virus lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV 1/2) nebo aktivní infekci tuberkulózy (klinické hodnocení, které může zahrnovat klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy nebo testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí). Aktivní nebo dříve zdokumentovaná anamnéza primární imunodeficience nebo infekce HIV při screeningu.
12. Neléčené metastatické onemocnění centrálního nervového systému (CNS), leptomeningeální onemocnění nebo komprese míchy. Poznámka: Subjekty dříve léčené pro metastázy do CNS, které jsou asymptomatické, radiograficky a neurologicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů a nepotřebují kortikosteroidy (v žádné dávce) pro symptomatickou léčbu po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou léčby, nejsou vyloučeny.
13. Pacienti s druhým primárním zhoubným nádorem, s výjimkou: adekvátně léčeného nemelanomového zhoubného nádoru kůže, kurativně léčeného in situ zhoubného nádoru děložního čípku nebo jiných solidních nádorů kurativních léčby bez známek onemocnění po dobu ≤ 3 let.
14. Pacient dostal jakoukoli živou atenuovanou vakcinaci během 30 dnů před vstupem do studie nebo během 30 dnů po obdržení studijní terapie.
15. Pacienti, kteří v současné době užívají (nebo nemohou přestat užívat alespoň 2 týdny) před podáním první dávky afatinibu, léky známé jako silné inhibitory CYP1A2 nebo silné induktory CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozsahem

16. Pacient s některým z následujících srdečních kritérií:

    • Průměrný interval QT korigovaný pro srdeční frekvenci (QTc) ≥ 470 ms vypočtený z elektrogramu (EKG) pomocí Fridereciaovy korekce
    • Jakékoli klinicky důležité abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. kompletní blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně, PR interval >250 msec.
    • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc intervalu nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, neopravitelná chronická hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza (příbuzní prvního stupně) syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let nebo souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval
    • Nekontrolovaná hypotenze: systolický TK < 90 mmHg a/nebo diastolický TK 60 mmHg nebo klinicky relevantní ortostatická hypotenze, včetně poklesu krevního tlaku > 20 mmHg
    • Fibrilace síní s komorovou frekvencí >100 bpm na EKG v klidu
    • Symptomatické srdeční selhání (NYHA stupeň II-IV)
    • Známé snížení LVEF < 55 %
    • Předchozí nebo současná kardiomyopatie
    • Předchozí nebo současný akutní infarkt myokardu
    • Těžké chlopenní onemocnění srdce
    • Nekontrolovaná angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society II-IV stupeň navzdory lékařské terapii)
    • Cévní mozková příhoda nebo přechodný ischemický záchvat před screeningem
    • Akutní koronární syndrom do 6 měsíců před zahájením léčby
17. Jakékoli známky těžkého nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, včetně aktivní infekce (vyžadující antibiotika, antimykotika nebo antivirotika), diabetu typu I a II, nekontrolovaných záchvatů, krvácivých diatéz, těžké CHOPN, těžké Parkinsonovy choroby.

18. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga, velkého chirurgického výkonu (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.

    Pro nevyřešenou toxicitu budou pacienti A. s neuropatií stupně ≥2 hodnoceni případ od případu po konzultaci s PI.

    B. Pacienty s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se jejich exacerbace léčbou trastuzumab deruxtecanem zvýšila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s PI

19. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
20. Anamnéza aktivní primární imunodeficience
21. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 7 měsíců po poslední dávce trastuzumab deruxtekanu a afatinibu.
22. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
23. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

24. Kritéria pro plíce:

    • Plicně specifická interkurentní klinicky významná onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, jakékoli základní plicní poruchy (např. plicní embolie do tří měsíců od zařazení do studie, těžké astma, těžká CHOPN, restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek atd.)
    • Jakékoli autoimunitní onemocnění, onemocnění pojivové tkáně nebo zánětlivé onemocnění (např. Revmatoidní artritida, Sjogrenova choroba, sarkoidóza atd.), kde je dokumentováno nebo podezření na plicní postižení v době screeningu. Úplné podrobnosti o poruše by měly být zaznamenány v CRF pro pacienty, kteří jsou zahrnuti do studie.
    • Předchozí pneumonektomie (kompletní)