HER2 低レベル進行胃がんにおけるトラスツズマブ デルクステカン (T-DXd) とアファチニブの併用

包含基準:

1. 研究特有の手順の前に十分なインフォームドコンセントを提供すること。
2. 患者は19歳以上である必要があります
3. 修正RECIST 1.1に従って少なくとも1つの測定可能な病変を伴う胃または胃食道接合部の進行性または転移性腺癌が病理学的に証明されていることが適格である
4. HER2 低 (HER2 1+、HER2 2+ (SISH 陰性))
5. 患者は、治療および計画された訪問および検査を受けることを含む、研究期間中、プロトコールに喜んで従うことができます。
6. ECOGパフォーマンスステータスが0〜1で、スクリーニングと治験治療の最初の投与の間に悪化がない。
7. 患者は、提案された初回投与日から 3 か月以上の余命がなければなりません。

8. 患者は、治験薬の開始前に、以前の治療に対して2週間の休薬期間を設けていなければなりません。 前の治療の終了と治験薬の最初の投与の間には、以下の間隔を守る必要があります。

   • 大手術 4 週間以上
   • 胸部への緩和的定位放射線療法を含む放射線療法 4 週間以上
   • 全脳放射線照射を含む他の解剖学的領域への緩和的定位放射線療法 2 週間以上
   • 抗がん化学療法[免疫療法（非抗体療法）]、レチノイド療法、ホルモン療法 3週間以上
   • 抗体ベースの抗がん療法 4 週間以上
   • 標的薬剤および小分子 ≥ 2 週間または 5 半減期のいずれか長い方
   • ニトロソウレアまたはマイトマイシンC ≥ 6週間
   • NSCLC の治療が 1 週間以上承認された TKI (TKI の中止後にベースライン CT スキャンを完了する必要がある)
   • クロロキン/ヒドロキシクロロキン ≥ 14 日
   • スクリーニング評価の2週間以上前に、無細胞およびCART、腹膜シャントまたは胸水、腹水または心嚢水のドレナージを行っている

9. 患者は、以下に定義されているように、治験治療の投与前 28 日以内に測定された許容可能な骨髄、肝臓および腎機能を持っていなければなりません。

   • ヘモグロビン ≥8.0 g/dL (当日前 1 週間以内は赤血球輸血は禁止)
   • 好中球絶対数（ANC）≧1.5×109/L（前日2週間以内のG-CSF投与は禁止）
   • 血小板数≧100×109/L（当日前1週間以内の血小板輸血は禁止）
   • ベースライン時にギルバート症候群（非抱合型高ビリルビン血症）または肝臓転移が確認されている場合、総ビリルビンが施設内正常値（ULN）の1.5倍以下、またはULNの3倍未満である
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 制度上の正常上限値 ただし、肝転移がない場合は ≤ 5x ULN でなければならない
   • 血清クレアチニン ≤1.5 x 施設内 ULN
   • Cockcroft Gault により測定された CrCl 30≧mL/min (実際の体重を使用)
   • 血清アルブミン ≥ 2.5 g/dL
   • 国際正規化比またはプロトロンビン時間、および部分トロンボプラスチンまたは活性化部分トロンボプラスチン時間のいずれか ≤ 1.5 × ULN

10. 女性患者は、臨床試験中および治験薬の永久中止後7か月間、非常に効果的な避妊方法（P37の制限を参照）を使用しなければなりません。 スクリーニング時に以下の基準のいずれかを満たしていることにより、患者が授乳中でないこと、妊娠検査結果が陰性であること、または妊娠の可能性がないことを示す証拠が必要です。

    1. 閉経後の女性は、年齢が50歳を超え、すべての外因性ホルモン治療の中止後少なくとも12ヶ月間無月経であると定義されます。
    2. 子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管切除術による不可逆的な不妊手術の記録。ただし、卵管結紮術は含まれません。
    3. 12 か月間無月経であり、血清卵胞刺激ホルモン (FSH)、黄体形成ホルモン (LH)、および血漿エストラジオールのレベルが施設の閉経後の範囲にあること より詳細な情報は、付録 F (妊娠可能年齢の女性に対する定義と許容される避妊法) に記載されています。
11. 妊娠の可能性のある女性パートナーと性行為を行う非不妊男性患者は、スクリーニングから IMP の最終投与後 4 か月まで殺精子剤を含むコンドームを使用しなければなりません。 研究期間中および薬剤の休薬期間中の完全な異性愛の禁欲は、患者の通常のライフスタイルと一致している場合には許容される避妊方法です（臨床試験の期間について考慮する必要があります）。ただし、定期的または時々の禁欲、リズム法、および離脱法は受け入れられません。 男性患者の女性パートナーにも、この期間を通じて少なくとも 1 つの非常に効果的な避妊方法を使用することが強く推奨されます。 さらに、男性患者は、無作為化/登録時から研究期間中およびIMPの最後の投与後4か月間は、子供の父親になること、または精子の凍結または提供を控えるべきである。 この研究に登録する前に、精子の保存を検討する必要があります。
12. 投与前および進行時のスクリーニング期間中の必須の生検

除外基準:

1. 登録前6か月以内の心筋梗塞の病歴、症候性うっ血性心不全（CHF）（ニューヨーク心臓協会クラスIIからIV、セクション17.4）、米国心臓病学会（ACC）ガイドラインに従って定義された心筋梗塞と一致するトロポニンレベル、不安定狭心症、または治療が必要な重篤な不整脈。
2. -ステロイドを必要とした（非感染性）ILD/肺炎の病歴、現在ILD/肺炎を患っている、またはスクリーニング時の画像検査でILD/肺炎の疑いを除外できない場合。
3. ドレナージ、腹膜シャント、または無細胞濃縮腹水再注入療法（CART）が必要な胸水、腹水、または心嚢水がある。 (スクリーニング評価前の 2 週間以内はドレナージと CART は許可されません)
4. 抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬の静注が必要な制御不能な感染症がある。
5. 活動性B型肝炎またはC型肝炎感染症（サイクル1 1日目から28日以内にウイルス感染の血清学的証拠がある患者など）。B型肝炎ウイルス（HBV）感染症の過去または回復した患者で、抗HBc陽性（+）である被験者は、次の場合にのみ適格です。それらはHBsAg陰性（-）です。 C 型肝炎 (HCV) 抗体陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応が HCV RNA に対して陰性である場合にのみ適格です。
6. 臨床的に活動性の脳転移があり、未治療で症候性であるか、関連する症状を制御するためにステロイドまたは抗けいれん剤による治療が必要であると定義されます。 脳転移が治療され、症状がなくなり、少なくとも3週間はステロイドによる治療を必要としない被験者は、放射線療法の急性毒性影響から回復していれば研究に含まれる可能性がある。 全脳放射線療法の終了から研究への登録/ランダム化までには、少なくとも 2 週間が経過していなければなりません。
7. 研究者の意見では、臨床的に重大な角膜疾患がある。

8. トポイソメラーゼ I 阻害剤であるエキサテカン誘導​​体からなる ADC による事前治療。

   以前の抗がん剤治療による未解決の毒性を有しており、国立がん研究所の共通用語基準でまだ解決されていない毒性（研究者の裁量による慢性毒性以外、例えば、脱毛症、末梢神経障害、タンパク尿、制御可能な高血圧、および制御可能な糖尿病）と定義される。有害事象 (NCI-CTCAE) バージョン 5.0、グレード ≤1 またはベースライン。 被験者は、研究者が関連していると判断する慢性で安定したグレード2の毒性（[ランダム化/登録/サイクル1の1日目]前の少なくとも3か月間、グレード2を超える悪化がないと定義され、標準治療で管理される）を患って登録されてもよい。以下のような以前の抗がん療法への影響:

   • 化学療法誘発性神経障害
   • 倦怠感

   • 以前の IO 治療による残留毒性: 以下を含むグレード 1 またはグレード 2 内分泌障害:

     1. 甲状腺機能低下症/甲状腺機能亢進症
     2. 1型糖尿病
     3. 高血糖症
     4. 副腎不全
     5. 副腎炎
     6. 皮膚の色素沈着低下（白斑）
9. -経口薬を飲み込むことができない、難治性の吐き気と嘔吐、慢性胃腸疾患または過去の重大な腸切除、腸閉塞、または4週間以内のCTCAEグレード3またはグレード4の上部消化管出血を含むがこれらに限定されない、アファチニブの十分な吸収を妨げる胃腸疾患入学前に。

10. 活動性または以前に記録された自己免疫疾患または炎症性疾患（IBDを含む[例: コーン病、潰瘍性大腸炎または憩室炎、SLE、サルコイドーシス症候群、結核、ウェゲナー症候群、重症筋無力症、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ぶどう膜炎、スクリーニング時。 必要に応じて文言を調整し、既知の肝毒性またはその他の関連要件、免疫抑制剤の使用を必要とする臓器移植の病歴、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、ファンコーニ症候群または腎尿細管アシドーシスの開始前の過去 2 年以内の既知の研究のスクリーニング時に評価することを検討してください。処理。 以下はこの基準の例外です。

    • 白斑または脱毛症、ホルモン補充で安定した甲状腺機能低下症（例、橋本症候群後）、または全身治療を必要としない乾癬を患っている対象。食事のみでコントロールされているセリアック病患者、および過去5年間に活動性疾患のない患者は、主任研究者と相談の上、含めることができる。
    • 活動性ウイルス感染がなく、エンテカビルによる予防を受けている HbsAg キャリアは許可されます。
11. ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 検査で陽性 (HIV 1/2 抗体陽性) または活動性結核感染症 (病歴、身体検査、X 線所見を含む臨床評価、または地域の慣行に沿った結核検査) が陽性であることが知られている。 スクリーニング時の原発性免疫不全症またはHIV感染症の活動歴または過去に記録された病歴。
12. 未治療の中枢神経系（CNS）転移性疾患、軟髄膜疾患、または脊髄圧迫。 注：CNS転移の治療歴があり、少なくとも4週間無症候性で、放射線学的および神経学的に安定しており、初回治療前の少なくとも4週間は症状管理にコルチコステロイド（用量を問わず）を必要としない被験者は除外されない。
13. 二次原発がん患者、ただし以下を除く：適切に治療された非黒色腫皮膚がん、治癒治療された子宮頸部上皮内がん、または治癒治療を受けて3年以内に疾患の証拠がないその他の固形腫瘍。
14. 患者は、治験参加前の30日以内、または治験治療を受けてから30日以内に弱毒生ワクチン接種を受けていた。
15. -アファチニブの初回投与前に現在、CYP1A2の強力な阻害剤または治療範囲が狭いCYP3A4の強力な誘導剤として知られる薬剤を投与されている（または少なくとも2週間使用を中止できない）患者

16. 以下の心臓の基準のいずれかを持つ患者:

    • フリデレシア補正を使用して電位図 (ECG) から計算された心拍数 (QTc) ≥ 470 ms で補正された平均 QT 間隔
    • 安静時心電図のリズム、伝導、形態における臨床的に重要な異常。 完全な左脚ブロック、第 3 度心臓ブロック、第 2 度心臓ブロック、PR 間隔 > 250 ミリ秒。
    • QTc延長のリスクや不整脈事象のリスクを高める要因（心不全、治癒不可能な慢性低カリウム血症、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴（一親等）、または40歳未満の原因不明の突然死、またはQT間隔を延長することが知られている併用薬
    • 制御されていない低血圧：収縮期血圧 < 90 mmHg および/または拡張期血圧 60 mmHg または臨床的に関連する起立性低血圧（> 20 mmHg の血圧低下を含む）
    • 安静時の心電図で心室拍数が 100 bpm を超える心房細動
    • 症候性心不全（NYHAグレードII～IV）
    • 既知の低下したLVEF < 55%
    • 以前または現在の心筋症
    • 過去または現在の急性心筋梗塞
    • 重度の心臓弁膜症
    • 制御不能な狭心症（薬物治療にもかかわらず、カナダ心臓血管学会グレード II ～ IV）
    • スクリーニング前の脳卒中または一過性脳虚血発作
    • 治療開始前6か月以内の急性冠症候群
17. 活動性感染症（抗生物質、抗真菌薬、または抗ウイルス薬を必要とする）、I型およびII型糖尿病、制御不能な発作、出血性素因、重度のCOPD、重度のパーキンソン病など、重度または制御不能な全身疾患のあらゆる証拠。

18. - 脱毛症、白斑を除く、以前の抗がん療法による未解決の毒性 NCI CTCAE Grade ≥2、IP の初回投与前 28 日以内の大規模な外科手術（治験責任医師が定義）。 注: 緩和目的での孤立病変の局所手術は許容されます。

    未解決の毒性については、A. グレード 2 以上の神経障害のある患者は、PI と相談した後、ケースバイケースで評価されます。

    B. トラスツズマブ デルクステカンによる治療によって悪化すると合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、PI との相談後にのみ含めることができる

19. 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、不整脈、間質性肺疾患、下痢を伴う重篤な慢性胃腸疾患、または精神疾患や社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患研究要件の遵守を制限する、有害事象を引き起こすリスクを大幅に高める、または書面によるインフォームドコンセントを与える患者の能力を損なう
20. 活動性原発性免疫不全症の病歴
21. 妊娠中または授乳中の女性患者、またはスクリーニングからトラスツズマブ デルクステカンおよびアファチニブの最終投与後7か月まで効果的な避妊を行う意思のない生殖能力のある男性または女性の患者。
22. -治験薬または治験薬の賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。
23. 同種臓器移植の病歴。

24. 肺の基準:

    • 肺に特異的に併発する臨床的に重大な疾患には、基礎疾患である肺疾患（例、肺疾患など）が含まれますが、これに限定されません。 研究登録後3か月以内の肺塞栓、重度の喘息、重度のCOPD、拘束性肺疾患、胸水など）
    • 自己免疫疾患、結合組織疾患、または炎症疾患（例： 関節リウマチ、シェーグレン病、サルコイドーシスなど）が記録されている場合、またはスクリーニング時に肺疾患の疑いがある場合。 疾患の完全な詳細は、研究に含まれる患者の CRF に記録される必要があります。
    • 肺切除術（完了済み）