Combinação de Trastuzumabe Deruxtecano (T-DXd) e Afatinibe no Câncer Gástrico Avançado HER2-baixo

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento totalmente informado antes de qualquer procedimento específico do estudo.
2. Os pacientes devem ter ≥ 19 anos de idade
3. Tem um adenocarcinoma avançado ou metastático patologicamente documentado da junção gástrica ou gastroesofágica com pelo menos uma lesão mensurável de acordo com o RECIST 1.1 modificado são elegíveis
4. HER2-baixo (HER2 1+, HER2 2+ (SISH negativo))
5. Os pacientes desejam e são capazes de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados.
6. Status de desempenho ECOG 0-1 sem deterioração entre a triagem e a primeira dose do tratamento do estudo.
7. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 3 meses a partir da data proposta para a primeira dose.

8. Os pacientes devem ter tido um período de eliminação de 2 semanas para qualquer terapia anterior antes do início do medicamento do estudo. Os seguintes intervalos entre o final do tratamento anterior e a primeira dose do medicamento em estudo devem ser observados:

   • Cirurgia de grande porte ≥ 4 semanas
   • Radioterapia incluindo radioterapia estereotáxica paliativa no tórax ≥ 4 semanas
   • Radioterapia estereotáxica paliativa para outras áreas anatômicas, incluindo radiação cerebral total ≥ 2 semanas
   • Quimioterapia anticâncer [imunoterapia (terapia sem base em anticorpos)], terapia com retinóides, terapia hormonal ≥ 3 semanas
   • Terapia anticâncer baseada em anticorpos ≥ 4 semanas
   • Agentes alvo e moléculas pequenas ≥ 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo
   • Nitrosoureias ou mitomicina C ≥ 6 semanas
   • TKIs aprovados para tratamento de NSCLC ≥1 semana (a tomografia computadorizada basal deve ser concluída após a descontinuação do TKI
   • Cloroquina/Hidroxicloroquina ≥ 14 dias
   • Livre de células e CART, shunt peritoneal ou drenagem de derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico ≥ 2 semanas antes da avaliação de triagem

9. Os pacientes devem ter medula óssea, função hepática e renal aceitáveis ​​medidas dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

   • Hemoglobina ≥8,0 g/dL (transfusão de glóbulos vermelhos não é permitida dentro de 1 semana antes do dia)
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (a administração de G-CSF não é permitida nas 2 semanas anteriores ao dia)
   • Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L (transfusão de plaquetas não é permitida dentro de 1 semana antes do dia)
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) ou < 3×ULN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas no início do estudo
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que haja metástases hepáticas, caso em que deve ser ≤ 5x LSN
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN institucional
   • CrCl 30≥mL/min conforme determinado por Cockcroft Gault (usando o peso corporal real)
   • Albumina sérica ≥ 2,5 g/dL
   • Razão normalizada internacional ou tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ou tempo de tromboplastina parcial ativada ≤ 1,5 × LSN

10. Pacientes do sexo feminino devem usar um método contraceptivo altamente eficaz (consulte as restrições em P37) durante o ensaio clínico e por 7 meses após a descontinuação permanente do medicamento em estudo. Deve haver evidência de que as pacientes não estão amamentando, têm um teste de gravidez negativo ou não têm potencial para engravidar, atendendo a um dos seguintes critérios na triagem:

    1. Mulheres pós-menopáusicas definidas como com idade superior a 50 anos e amenorreicas durante pelo menos 12 meses após a cessação de todo o tratamento hormonal exógeno.
    2. Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.
    3. Amenorreica durante 12 meses e níveis séricos de hormona folículo-estimulante (FSH), hormona lutenizante (LH) e estradiol plasmático no intervalo pós-menopausa para a instituição Informações mais detalhadas são fornecidas no Apêndice F (Definição e contraceção aceite para mulheres em idade fértil).
11. Pacientes do sexo masculino não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar preservativo com espermicida desde a triagem até 4 meses após a dose final do ME. A abstinência heterossexual completa durante o estudo e o período de eliminação do medicamento é um método contraceptivo aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida habitual do paciente (deve-se levar em consideração a duração do ensaio clínico); entretanto, a abstinência periódica ou ocasional, o método do ritmo e o método de abstinência não são aceitáveis. É fortemente recomendado que as parceiras de um paciente do sexo masculino também usem pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz durante este período. Além disso, os pacientes do sexo masculino devem abster-se de ter filhos, ou de congelar ou doar esperma desde o momento da randomização/inscrição, durante todo o estudo e por 4 meses após a última dose de MI. A preservação do esperma deve ser considerada antes da inscrição neste estudo.
12. Biópsia obrigatória durante a janela de triagem antes da dosagem e na progressão

Critério de exclusão:

1. História médica de infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores ao registro, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática (Classe II a IV da New York Heart Association, Seção 17.4), níveis de troponina consistentes com infarto do miocárdio, conforme definido de acordo com as diretrizes do American College of Cardiology (ACC). , angina instável ou arritmia cardíaca grave que requer tratamento.
2. História de DPI/pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não pode ser descartada por exames de imagem na triagem.
3. Tem derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico que requer drenagem, shunt peritoneal ou terapia de reinfusão de ascite concentrada e livre de células (CART). (Drenagem e CART não são permitidos dentro de 2 semanas antes da avaliação de triagem)
4. Tem infecção não controlada que requer injeção intravenosa de antibióticos, antivirais ou antifúngicos.
5. Infecção ativa por hepatite B ou C, como aqueles com evidência sorológica de infecção viral dentro de 28 dias do Ciclo 1 Dia 1. Indivíduos com infecção passada ou resolvida pelo vírus da hepatite B (HBV) que são anti-HBc positivos (+) são elegíveis apenas se eles são HBsAg negativos (-). Pacientes positivos para anticorpos contra hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.
6. Tem metástases cerebrais clinicamente ativas, definidas como não tratadas e sintomáticas, ou que requerem terapia com esteróides ou anticonvulsivantes para controlar os sintomas associados. Indivíduos com metástases cerebrais tratadas que não são mais sintomáticas e que não necessitam de tratamento com esteróides por pelo menos três semanas podem ser incluídos no estudo se tiverem se recuperado do efeito tóxico agudo da radioterapia. Deve ter decorrido um mínimo de 2 semanas entre o final da radioterapia cerebral total e a inscrição/randomização no estudo.
7. Tem doença da córnea clinicamente significativa na opinião do investigador.

8. Tratamento prévio com um ADC que consiste em um derivado de exatecano que é um inibidor da topoisomerase I.

   Tem toxicidades não resolvidas de terapia anticâncer anterior, definidas como toxicidades (exceto toxicidades crônicas a critério do investigador, por exemplo, alopecia, neuropatia periférica, proteinúria, hipertensão controlável e diabetes controlável) ainda não resolvidas de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia do Instituto Nacional do Câncer para Eventos Adversos (NCI-CTCAE) versão 5.0, Grau ≤1 ou linha de base. Os indivíduos podem ser inscritos com toxicidades crônicas e estáveis ​​de Grau 2 (definidas como nenhuma piora para> Grau 2 por pelo menos 3 meses antes de [randomização/inscrição/Ciclo 1 Dia 1] e gerenciadas com tratamento padrão) que o investigador considera relacionado à terapia anticâncer anterior, como:

   • Neuropatia induzida por quimioterapia
   • Fadiga

   • Toxicidades residuais de tratamento IO anterior: Endocrinopatias de Grau 1 ou Grau 2 que podem incluir:

     1. Hipotireoidismo/hipertireoidismo
     2. Diabetes tipo 1
     3. Hiperglicemia
     4. Insuficiência adrenal
     5. Adrenalite
     6. Hipopigmentação da pele (vitiligo)
9. Qualquer condição gastrointestinal que possa impedir a absorção adequada de afatinibe, incluindo, mas não se limitando a, incapacidade de engolir medicamentos orais, náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas ou ressecção intestinal significativa anterior, obstrução intestinal ou sangramento gastrointestinal superior grau 3 ou grau 4 CTCAE dentro de 4 semanas antes da inscrição.

10. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo DII [por ex. doença de Chohn, colite ulcerativa ou diverticulite], LES, síndrome de sarcoidose, tuberculose, síndrome de Wegener, miastenia gravis, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, na triagem. Ajustar o texto conforme necessário e considerar avaliar na triagem estudos com hepatotoxicidade conhecida ou outros requisitos relevantes, histórico de transplante de órgãos que exija uso de imunossupressores, glomerulonefrite, síndrome nefrítica, síndrome de Fanconi ou acidose tubular renal nos últimos 2 anos antes do início do tratamento. tratamento. São exceções a este critério:

    • Indivíduos com vitiligo ou alopecia, hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estável com reposição hormonal ou psoríase que não requer tratamento sistêmico; pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta e pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos após consulta com o investigador-chefe.
    • Será permitido portador de HbsAg sem infecção viral ativa e sob profilaxia com entecavir.
11. Sabe-se que o teste foi positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2 positivos) ou infecção tuberculosa ativa (avaliação clínica que pode incluir história clínica, exame físico e achados radiográficos, ou teste de tuberculose de acordo com a prática local). História ativa ou prévia documentada de imunodeficiência primária ou infecção por HIV, na triagem.
12. Doença metastática do sistema nervoso central (SNC) não tratada, doença leptomeníngea ou compressão medular. Nota: Indivíduos previamente tratados para metástases no SNC que são assintomáticos, radiograficamente e neurologicamente estáveis ​​durante pelo menos 4 semanas e não necessitam de corticosteróides (de qualquer dose) para tratamento sintomático durante pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de tratamento não são excluídos.
13. Pacientes com segundo câncer primário, exceto: câncer de pele não melanoma tratado adequadamente, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por ≤3 anos.
14. O paciente recebeu qualquer vacinação viva atenuada 30 dias antes da entrada no estudo ou 30 dias após receber a terapia do estudo.
15. Pacientes atualmente recebendo (ou incapazes de interromper o uso pelo menos 2 semanas) antes de receber a primeira dose de afatinibe, medicamentos conhecidos por serem inibidores potentes do CYP1A2 ou indutores fortes do CYP3A4 com uma faixa terapêutica estreita

16. Paciente com qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    • Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥ 470 ms calculado a partir do eletrograma (ECG) usando a correção de Friderecia
    • Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por ex. bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR> 250 mseg.
    • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia crônica incorrigível, síndrome congênita do QT longo, histórico familiar (parentes de primeiro grau) de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade ou medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT
    • Hipotensão não controlada: PA sistólica < 90 mmHg e/ou PA diastólica 60 mmHg ou hipotensão ortostática clinicamente relevante, incluindo queda na pressão arterial > 20 mmHg
    • Fibrilação atrial com frequência ventricular >100 bpm no ECG em repouso
    • Insuficiência cardíaca sintomática (grau NYHA II-IV)
    • FEVE reduzida conhecida < 55%
    • Cardiomiopatia anterior ou atual
    • Infarto agudo do miocárdio anterior ou atual
    • Doença cardíaca valvular grave
    • Angina não controlada (grau II-IV da Sociedade Cardiovascular Canadense, apesar da terapia médica)
    • AVC ou ataque isquêmico transitório antes da triagem
    • Síndrome coronariana aguda nos 6 meses anteriores ao início do tratamento
17. Qualquer evidência de doença sistêmica grave ou não controlada, incluindo infecção ativa (que requer antibióticos, antifúngicos ou antivirais), diabetes tipo I e II, convulsões não controladas, diátese hemorrágica, DPOC grave, doença de Parkinson grave.

18. Qualquer toxicidade não resolvida Grau NCI CTCAE ≥2 de terapia anticâncer anterior, com exceção de alopecia, vitiligo, procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas com intenção paliativa é aceitável.

    Para toxicidade não resolvida, A. Os pacientes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o PI.

    B. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com Trastuzumabe deruxtecano podem ser incluídos somente após consulta com o IP

19. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina de peito instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doenças psiquiátricas/situações sociais que poderiam limitar o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito
20. História de imunodeficiência primária ativa
21. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar métodos anticoncepcionais eficazes desde a triagem até 7 meses após a última dose de Trastuzumabe deruxtecano e Afatinibe.
22. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
23. História de transplante de órgãos alogênicos.

24. Critérios pulmonares:

    • Doenças intercorrentes clinicamente significativas específicas do pulmão, incluindo, entre outras, qualquer doença pulmonar subjacente (por ex. êmbolos pulmonares dentro de três meses após a inscrição no estudo, asma grave, DPOC grave, doença pulmonar restritiva, derrame pleural, etc.)
    • Qualquer doença autoimune, do tecido conjuntivo ou inflamatória (por ex. Artrite reumatóide, doença de Sjogren, sarcoidose etc.) onde há documentação ou suspeita de envolvimento pulmonar no momento da triagem. Detalhes completos do distúrbio devem ser registrados no CRF dos pacientes incluídos no estudo.
    • Pneumonectomia prévia (completa)