Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd) og Afatinib-kombinasjon ved HER2-lav avansert gastrisk kreft

Inklusjonskriterier:

1. Utlevering av fullt informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
2. Pasienter må være ≥ 19 år
3. Har et patologisk dokumentert avansert eller metastatisk adenokarsinom av gastrisk eller gastroøsofageal overgang med minst én målbar lesjon i henhold til modifisert RECIST 1.1 er kvalifisert
4. HER2-lav (HER2 1+, HER2 2+ (SISH negativ))
5. Pasienter er villige og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser.
6. ECOG-ytelsesstatus 0-1 uten forverring mellom screening og første dose av studiebehandlingen.
7. Pasienter må ha en forventet levealder ≥ 3 måneder fra foreslått første dosedato.

8. Pasienter må ha hatt en utvaskingsperiode på 2 uker for enhver tidligere behandling før oppstart av studiemedikamentet. Følgende intervaller mellom slutten av forrige behandling og første dose av studiemedikamentet må observeres:

   • Større operasjon ≥ 4 uker
   • Stråleterapi inkludert palliativ stereotaktisk strålebehandling mot bryst ≥ 4 uker
   • Palliativ stereotaktisk strålebehandling til andre anatomiske områder inkludert helhjernestråling ≥ 2 uker
   • Anti-kreft kjemoterapi [Immunterapi (ikke-antistoffbasert behandling)], retinoidbehandling, hormonbehandling ≥ 3 uker
   • Antistoffbasert anti-kreftbehandling ≥ 4 uker
   • Målrettede midler og små molekyler ≥ 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst
   • Nitrosourea eller mitomycin C ≥ 6 uker
   • TKI-er godkjent for behandling av NSCLC ≥1 uke (baseline CT-skanning må fullføres etter seponering av TKI
   • Klorokin/hydroksyklorokin ≥ 14 dager
   • Cellefri og CART, peritoneal shunt eller drenering av pleural effusjon, ascites eller perikardiell effusjon ≥ 2 uker før screeningvurdering

9. Pasienter må ha akseptabel benmarg-, lever- og nyrefunksjon målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor:

   • Hemoglobin ≥8,0 g/dL (transfusjon av røde blodlegemer er ikke tillatt innen 1 uke før dagen)
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (G-CSF-administrasjon er ikke tillatt innen 2 uker før dagen)
   • Blodplateantall ≥100 x 109/L (blodplatetransfusjon er ikke tillatt innen 1 uke før dagen)
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) eller < 3×ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) eller levermetastaser ved baseline
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤ 5x ULN
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institusjonell ULN
   • CrCl 30≥mL/min bestemt av Cockcroft Gault (ved bruk av faktisk kroppsvekt)
   • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL
   • Internasjonalt normalisert forhold eller protrombintid og enten delvis tromboplastin eller aktivert delvis tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN

10. Kvinnelige pasienter må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (se restriksjonene for P37) under den kliniske studien og i 7 måneder etter permanent seponering av studiemedikamentet. Det må være bevis på at pasienter ikke ammer, har en negativ graviditetstest eller ikke er i fertil alder ved å oppfylle ett av følgende kriterier ved screening:

    1. Postmenopausale kvinner definert som over 50 år og amenoré i minst 12 måneder etter seponering av all eksogen hormonbehandling.
    2. Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
    3. Amenorrhoeic i 12 måneder og serum follikkelstimulerende hormon (FSH), luteniserende hormon (LH) og plasma østradiol nivåer i postmenopausal området for institusjon Mer detaljert informasjon er gitt i vedlegg F (Definisjon og akseptert prevensjon for kvinner i fertil alder).
11. Ikke-steriliserte mannlige pasienter som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må bruke kondom med spermicid fra screening til 4 måneder etter siste dose IMP. Fullstendig heteroseksuell avholdenhet under varigheten av studien og utvaskingsperioden er en akseptabel prevensjonsmetode hvis den er i tråd med pasientens vanlige livsstil (det må tas hensyn til varigheten av den kliniske utprøvingen); Men periodisk eller sporadisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable. Det anbefales sterkt for kvinnelige partnere til en mannlig pasient å også bruke minst én svært effektiv prevensjonsmetode gjennom denne perioden. I tillegg bør mannlige pasienter avstå fra å bli far til barn, eller fryse eller donere sæd fra tidspunktet for randomisering/registrering, gjennom hele studien og i 4 måneder etter siste dose IMP. Bevaring av sæd bør vurderes før opptak i denne studien.
12. Obligatorisk biopsi under screeningsvinduet før dosering og ved progresjon

Ekskluderingskriterier:

1. Medisinsk historie med hjerteinfarkt innen 6 måneder før registrering, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) (New York Heart Association klasse II til IV, avsnitt 17.4), troponinnivåer i samsvar med hjerteinfarkt som definert i henhold til American College of Cardiology (ACC) retningslinjer , ustabil angina eller alvorlig hjertearytmi som krever behandling.
2. Anamnese med (ikke-infeksiøs) ILD/pneumonitt som krevde steroider, har nåværende ILD/pneumonitt, eller der mistanke om ILD/pneumonitt ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved screening.
3. Har en pleural effusjon, ascites eller perikardial effusjon som krever drenering, peritoneal shunt eller cellefri og konsentrert ascites reinfusjonsterapi (CART). (Drenering og CART er ikke tillatt innen 2 uker før screeningvurdering)
4. Har ukontrollert infeksjon som krever IV-injeksjon av antibiotika, antivirale midler eller soppdrepende midler.
5. Aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon, slik som de med serologiske bevis på virusinfeksjon innen 28 dager etter syklus 1 dag 1. Personer med tidligere eller løst hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon som er anti-HBc-positive (+) er kun kvalifisert hvis de er HBsAg negative (-). Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.
6. Har klinisk aktive hjernemetastaser, definert som ubehandlet og symptomatisk, eller som krever behandling med steroider eller antikonvulsiva for å kontrollere assosierte symptomer. Pasienter med behandlede hjernemetastaser som ikke lenger er symptomatiske og som ikke trenger behandling med steroider på minst tre uker, kan inkluderes i studien dersom de har kommet seg etter den akutte toksiske effekten av strålebehandling. Det må ha gått minst 2 uker mellom avsluttet strålebehandling i hele hjernen og studieregistrering/randomisering.
7. Har klinisk signifikant hornhinnesykdom etter etterforskerens oppfatning.

8. Tidligere behandling med en ADC som består av et exatekanderivat som er en topoisomerase I-hemmer.

   Har uløste toksisiteter fra tidligere kreftbehandling, definert som toksisiteter (annet enn kroniske toksisiteter etter etterforskerens skjønn, f.eks. alopecia, perifer nevropati, proteinuri, kontrollerbar hypertensjon og kontrollerbar diabetes) som ennå ikke er løst til National Cancer Institutes Common Terminology Criteria for Uønskede hendelser (NCI-CTCAE) versjon 5.0, grad ≤1 eller baseline. Forsøkspersoner kan bli registrert med kroniske, stabile grad 2 toksisiteter (definert som ingen forverring til >grad 2 i minst 3 måneder før [randomisering/registrering/syklus 1 dag 1] og behandlet med standardbehandling) som utrederen anser relatert til til tidligere kreftbehandling, for eksempel:

   • Kjemoterapi-indusert nevropati
   • Utmattelse

   • Resterende toksisiteter fra tidligere IO-behandling: Endokrinopatier av grad 1 eller grad 2 som kan omfatte:

     1. Hypotyreose/hypertyreose
     2. Type 1 diabetes
     3. Hyperglykemi
     4. Adrenal insuffisiens
     5. Binyrebetennelse
     6. Hudhypopigmentering (vitiligo)
9. Enhver gastrointestinal tilstand som vil utelukke adekvat absorpsjon av afatinib, inkludert men ikke begrenset til manglende evne til å svelge orale medisiner, refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer eller tidligere betydelig tarmreseksjon, intestinal obstruksjon eller CTCAE grad 3 eller grad 4 øvre GI blødning innen 4 uker før påmeldingen.

10. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert IBD [f.eks. Chohns sykdom, ulcerøs kolitt eller divertikulitt], SLE, sarkoidosesyndrom, tuberkulose, Wegener syndrom, myasthenia gravis, Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, ved screening. Juster ordlyden etter behov og vurder å evaluere ved screening for studier med kjent levertoksisitet eller andre relevante krav, tidligere organtransplantasjoner som krever bruk av immundempende midler, glomerulonefritt, nefritisk syndrom, Fanconi-syndrom eller renal tubulær acidose innen de siste 2 årene før oppstart av behandling. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Personer med vitiligo eller alopecia, hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonerstatning eller psoriasis som ikke krever systemisk behandling; pasienter med cøliaki kontrollert av kosthold alene og pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes etter samråd med hovedetterforsker.
    • HbsAg-bærer uten aktiv virusinfeksjon og under entekavirprofylakse vil være tillatt.
11. Kjent for å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer) eller aktiv tuberkuloseinfeksjon (klinisk evaluering som kan omfatte klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, eller tuberkulosetesting i tråd med lokal praksis). Aktiv eller tidligere dokumentert historie med primær immunsvikt eller HIV-infeksjon, ved screening.
12. Ubehandlet metastatisk sykdom i sentralnervesystemet (CNS), leptomeningeal sykdom eller ledningskompresjon. Merk: Pasienter som tidligere er behandlet for CNS-metastaser som er asymptomatiske, radiografisk og nevrologisk stabile i minst 4 uker og som ikke trenger kortikosteroider (uansett dose) for symptomatisk behandling i minst 4 uker før første behandlingsdose, er ikke ekskludert.
13. Pasienter med andre primærkreft, unntatt: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ kreft i livmorhalsen eller andre solide svulster behandlet kurativt uten tegn på sykdom i ≤3 år.
14. Pasienten mottok en levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før studiestart eller innen 30 dager etter å ha mottatt studieterapi.
15. Pasienter som for øyeblikket får (eller ikke kan slutte å bruke minst 2 uker) før de får den første dosen afatinib, medisiner kjent for å være potente hemmere av CYP1A2 eller sterke induktorer av CYP3A4 med et smalt terapeutisk område

16. Pasient med noen av følgende hjertekriterier:

    • Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) ≥ 470 ms beregnet fra elektrogram (EKG) ved bruk av Friderecias korreksjon
    • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk, PR-intervall >250 msek.
    • Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, ukorrigerbar kronisk hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie (førstegradsslektninger) med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år eller samtidig medisinering kjent for å forlenge QT-intervallet
    • Ukontrollert hypotensjon: systolisk BP < 90 mmHg og/eller diastolisk BP 60 mmHg eller klinisk relevant ortostatisk hypotensjon, inkludert blodtrykksfall på > 20 mmHg
    • Atrieflimmer med ventrikkelfrekvens >100 bpm på EKG i hvile
    • Symptomatisk hjertesvikt (NYHA grad II-IV)
    • Kjent redusert LVEF < 55 %
    • Tidligere eller nåværende kardiomyopati
    • Tidligere eller nåværende akutt hjerteinfarkt
    • Alvorlig hjerteklaffsykdom
    • Ukontrollert angina (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV til tross for medisinsk behandling)
    • Hjerneslag eller forbigående iskemisk anfall før screening
    • Akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før behandlingsstart
17. Eventuelle tegn på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, inkludert aktiv infeksjon (som krever antibiotika, soppdrepende eller antivirale midler), diabetes type I og II, ukontrollerte anfall, blødningsdiateser, alvorlig KOLS, alvorlig Parkinsons sykdom.

18. Enhver uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo, større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IP. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.

    For uløst toksisitet vil A. Pasienter med grad ≥2 nevropati bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med PI.

    B. Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret ved behandling med Trastuzumab deruxtecan kan bare inkluderes etter konsultasjon med PI

19. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk situasjon som kan/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke
20. Anamnese med aktiv primær immunsvikt
21. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 7 måneder etter siste dose av Trastuzumab deruxtecan og Afatinib.
22. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
23. Historie om allogen organtransplantasjon.

24. Lungekriterier:

    • Lungespesifikke interkurrente klinisk signifikante sykdommer inkludert, men ikke begrenset til, enhver underliggende lungesykdom (f. lungeemboli innen tre måneder etter påmelding til studien, alvorlig astma, alvorlig KOLS, restriktiv lungesykdom, pleural effusjon osv.)
    • Alle autoimmune lidelser, bindevev eller inflammatoriske lidelser (f. Revmatoid artritt, Sjøgrens, sarkoidose etc.) der det er dokumentert, eller mistanke om lungepåvirkning ved screeningstidspunktet. Fullstendige detaljer om lidelsen bør registreres i CRF for pasienter som er inkludert i studien.
    • Tidligere pneumonektomi (fullstendig)