Combinatie van trastuzumab deruxtecan (T-DXd) en afatinib bij HER2-laag gevorderde maagkanker

Inclusiecriteria:

1. Het verstrekken van volledig geïnformeerde toestemming voorafgaand aan eventuele studiespecifieke procedures.
2. Patiënten moeten ≥ 19 jaar oud zijn
3. Heeft een pathologisch gedocumenteerd gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag- of gastro-oesofageale overgang met ten minste één meetbare laesie volgens de aangepaste RECIST 1.1 komen in aanmerking
4. HER2-laag (HER2 1+, HER2 2+ (SISH negatief))
5. Patiënten zijn bereid en in staat om zich aan het protocol te houden gedurende de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van de behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken.
6. ECOG-prestatiestatus 0-1 zonder verslechtering tussen screening en de eerste dosis onderzoeksbehandeling.
7. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 3 maanden vanaf de voorgestelde datum van de eerste dosis.

8. Patiënten moeten vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel een wash-outperiode van 2 weken hebben gehad voor elke eerdere behandeling. De volgende intervallen tussen het einde van de eerdere behandeling en de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel moeten in acht worden genomen:

   • Grote operatie ≥ 4 weken
   • Radiotherapie inclusief palliatieve stereotactische radiotherapie van de borstkas ≥ 4 weken
   • Palliatieve stereotactische bestralingstherapie van andere anatomische gebieden, inclusief bestraling van de gehele hersenen, ≥ 2 weken
   • Chemotherapie tegen kanker [immunotherapie (niet op antilichamen gebaseerde therapie)], retinoïdentherapie, hormonale therapie ≥ 3 weken
   • Antikankertherapie op basis van antilichamen ≥ 4 weken
   • Doelgerichte middelen en kleine moleculen ≥ 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is
   • Nitrosourea of ​​mitomycine C ≥ 6 weken
   • TKI's goedgekeurd voor de behandeling van NSCLC ≥1 week (CT-scan bij aanvang moet worden voltooid na stopzetting van TKI
   • Chloroquine/Hydroxychloroquine ≥ 14 dagen
   • Celvrij en CART, peritoneale shunt of drainage van pleurale effusie, ascites of pericardiale effusie ≥ 2 weken voorafgaand aan de screeningbeoordeling

9. Bij patiënten moet een aanvaardbare beenmerg-, lever- en nierfunctie gemeten worden binnen 28 dagen vóór toediening van de onderzoeksbehandeling, zoals hieronder gedefinieerd:

   • Hemoglobine ≥8,0 g/dl (transfusie van rode bloedcellen is niet toegestaan ​​binnen 1 week vóór de dag)
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (toediening van G-CSF is niet toegestaan ​​binnen 2 weken vóór de dag)
   • Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/l (bloedplaatjestransfusie is niet toegestaan ​​binnen 1 week vóór de dag)
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) of < 3×ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd Gilbert-syndroom (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen bij baseline
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij er levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5x ULN moet zijn
   • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x institutionele ULN
   • CrCl 30≥ ml/min zoals bepaald door Cockcroft Gault (op basis van het werkelijke lichaamsgewicht)
   • Serumalbumine ≥ 2,5 g/dl
   • Internationaal genormaliseerde ratio of protrombinetijd en partiële tromboplastine of geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤ 1,5 x ULN

10. Vrouwelijke patiënten moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (zie de beperkingen voor P37) tijdens de klinische proef en gedurende 7 maanden na definitieve stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel. Er moet bewijs zijn dat patiënten geen borstvoeding geven, een negatieve zwangerschapstest hebben of niet in de vruchtbare leeftijd zijn, door bij de screening aan een van de volgende criteria te voldoen:

    1. Postmenopauzale vrouwen worden gedefinieerd als vrouwen ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen.
    2. Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet afbinden van de eileiders.
    3. Amenorroe gedurende 12 maanden en serumfollikelstimulerend hormoon (FSH), luteniserend hormoon (LH) en plasma-oestradiolspiegels in het postmenopauzale bereik voor de instelling. Meer gedetailleerde informatie is te vinden in bijlage F (Definitie en geaccepteerde anticonceptie voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd).
11. Niet-gesteriliseerde mannelijke patiënten die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een condoom met zaaddodend middel gebruiken vanaf de screening tot 4 maanden na de laatste dosis IMP. Volledige heteroseksuele onthouding gedurende de duur van het onderzoek en de uitwasperiode van het geneesmiddel is een aanvaardbare anticonceptiemethode als deze in overeenstemming is met de gebruikelijke levensstijl van de patiënt (er moet rekening worden gehouden met de duur van de klinische proef); periodieke of incidentele onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter niet acceptabel. Het wordt sterk aanbevolen dat de vrouwelijke partners van een mannelijke patiënt gedurende deze periode ook minstens één zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Bovendien mogen mannelijke patiënten zich onthouden van het verwekken van een kind, het invriezen of doneren van sperma vanaf het moment van randomisatie/inschrijving, gedurende het gehele onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis IMP. Het bewaren van sperma moet worden overwogen voordat wordt deelgenomen aan dit onderzoek.
12. Verplichte biopsie tijdens de screeningsperiode voorafgaand aan de dosering en bij progressie

Uitsluitingscriteria:

1. Medische voorgeschiedenis van een myocardinfarct binnen 6 maanden vóór registratie, symptomatisch congestief hartfalen (CHF) (New York Heart Association klasse II tot IV, sectie 17.4), troponinespiegels consistent met een myocardinfarct zoals gedefinieerd volgens de richtlijnen van het American College of Cardiology (ACC) , onstabiele angina pectoris, of ernstige hartritmestoornissen die behandeling vereisen.
2. Een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) ILD/pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn, een huidige ILD/pneumonitis of waarbij een vermoedelijke ILD/pneumonitis niet kan worden uitgesloten door middel van beeldvorming tijdens de screening.
3. Heeft een pleurale effusie, ascites of pericardiale effusie waarvoor drainage, peritoneale shunt of celvrije en geconcentreerde ascites-herinfusietherapie (CART) nodig is. (Drainage en CART zijn niet toegestaan ​​binnen 2 weken voorafgaand aan de screeningsbeoordeling)
4. Heeft een ongecontroleerde infectie waarvoor IV-injectie van antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen vereist is.
5. Actieve hepatitis B- of C-infectie, zoals degenen met serologisch bewijs van een virale infectie binnen 28 dagen na cyclus 1, dag 1. Personen met een vroegere of verdwenen hepatitis B-virus (HBV)-infectie die anti-HBc-positief (+) zijn, komen alleen in aanmerking als ze zijn HBsAg-negatief (-). Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
6. Heeft klinisch actieve hersenmetastasen, gedefinieerd als onbehandeld en symptomatisch, of waarvoor behandeling met steroïden of anticonvulsiva nodig is om de bijbehorende symptomen onder controle te houden. Proefpersonen met behandelde hersenmetastasen die niet langer symptomatisch zijn en die gedurende ten minste drie weken geen behandeling met steroïden nodig hebben, kunnen in het onderzoek worden opgenomen als zij hersteld zijn van het acute toxische effect van radiotherapie. Er moeten minimaal 2 weken zijn verstreken tussen het einde van de radiotherapie van de gehele hersenen en de inschrijving/randomisatie voor het onderzoek.
7. Heeft volgens de onderzoeker een klinisch significante aandoening van het hoornvlies.

8. Voorafgaande behandeling met een ADC die bestaat uit een exatecanderivaat dat een topoisomerase I-remmer is.

   Heeft onopgeloste toxiciteiten als gevolg van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als toxiciteiten (anders dan chronische toxiciteiten volgens het oordeel van de onderzoeker, bijvoorbeeld alopecia, perifere neuropathie, proteïnurie, beheersbare hypertensie en beheersbare diabetes) die nog niet zijn opgelost volgens de Common Terminology Criteria van het National Cancer Institute voor Bijwerkingen (NCI-CTCAE) versie 5.0, graad ≤1 of baseline. Er kunnen proefpersonen worden geïncludeerd met chronische, stabiele graad 2-toxiciteiten (gedefinieerd als geen verslechtering tot > graad 2 gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan [randomisatie/inschrijving/cyclus 1, dag 1] en behandeld met een standaardbehandeling) die volgens de onderzoeker verband houdt op eerdere antikankertherapieën, zoals:

   • Door chemotherapie geïnduceerde neuropathie
   • Vermoeidheid

   • Resterende toxiciteiten van eerdere IO-behandeling: Endocrinopathieën van graad 1 of graad 2, waaronder mogelijk:

     1. Hypothyreoïdie/hyperthyreoïdie
     2. Type 1-diabetes
     3. Hyperglykemie
     4. Bijnierinsufficiëntie
     5. Bijnierontsteking
     6. Hypopigmentatie van de huid (vitiligo)
9. Elke gastro-intestinale aandoening die adequate absorptie van afatinib zou uitsluiten, inclusief maar niet beperkt tot het onvermogen om orale medicatie te slikken, refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale ziekten of eerdere significante darmresectie, darmobstructie of CTCAE graad 3 of graad 4 bovenste GI-bloeding binnen 4 weken vóór de inschrijving.

10. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekten of ontstekingsziekten (waaronder IBD [bijv. ziekte van Chohn, colitis ulcerosa of diverticulitis], SLE, sarcoïdosesyndroom, tuberculose, syndroom van Wegener, myasthenia gravis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, bij screening. Pas de formulering indien nodig aan en overweeg evaluatie bij screening op onderzoeken met bekende hepatotoxiciteit of andere relevante vereisten, een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie waarvoor het gebruik van immunosuppressiva nodig is, glomerulonefritis, nefritisch syndroom, Fanconi-syndroom of renale tubulaire acidose in de afgelopen 2 jaar voorafgaand aan het begin van de behandeling. behandeling. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Personen met vitiligo of alopecia, hypothyreoïdie (bijv. na het Hashimoto-syndroom) die stabiel zijn op hormoonsubstitutie of psoriasis waarvoor geen systemische behandeling nodig is; Patiënten met coeliakie die onder controle wordt gehouden door alleen een dieet en patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden geïncludeerd na overleg met de hoofdonderzoeker.
    • HbsAg-drager zonder actieve virusinfectie en onder entecavir-profylaxe is toegestaan.
11. Het is bekend dat u positief bent getest op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (positieve HIV 1/2-antilichamen) of op een actieve tuberculose-infectie (klinische evaluatie die de klinische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen kan omvatten, of tuberculosetests in overeenstemming met de lokale praktijk). Actieve of eerder gedocumenteerde voorgeschiedenis van primaire immunodeficiëntie of HIV-infectie, bij screening.
12. Onbehandelde metastatische ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS), leptomeningeale ziekte of compressie van het snoer. Opmerking: Personen die eerder zijn behandeld voor CZS-metastasen en die gedurende ten minste 4 weken asymptomatisch, radiografisch en neurologisch stabiel zijn en die gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis behandeling geen corticosteroïden (van welke dosis dan ook) nodig hebben voor de symptomatische behandeling, worden niet uitgesloten.
13. Patiënten met een tweede primaire kanker, behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ baarmoederhalskanker of andere solide tumoren die curatief zijn behandeld zonder tekenen van ziekte gedurende ≤3 jaar.
14. De patiënt kreeg een levend verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of binnen 30 dagen na ontvangst van de onderzoekstherapie.
15. Patiënten die momenteel vóór de eerste dosis afatinib medicijnen krijgen (of niet kunnen stoppen met het gebruik ervan ten minste 2 weken) waarvan bekend is dat ze krachtige CYP1A2-remmers of sterke inductoren van CYP3A4 zijn met een smal therapeutisch bereik

16. Patiënt met een van de volgende cardiale criteria:

    • Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥ 470 ms berekend op basis van elektrogram (ECG) met behulp van Friderecia-correctie
    • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van een ECG in rust, b.v. compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, PR-interval >250 msec.
    • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische voorvallen verhogen, zoals hartfalen, niet-corrigeerbare chronische hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis (eerstegraads familieleden) van lang QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood jonger dan 40 jaar of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt
    • Ongecontroleerde hypotensie: systolische bloeddruk < 90 mmHg en/of diastolische bloeddruk 60 mmHg of klinisch relevante orthostatische hypotensie, inclusief een bloeddrukdaling van > 20 mmHg
    • Atriale fibrillatie met een ventriculaire frequentie >100 bpm op ECG in rust
    • Symptomatisch hartfalen (NYHA graad II-IV)
    • Bekende verlaagde LVEF < 55%
    • Eerdere of huidige cardiomyopathie
    • Eerder of huidig ​​acuut myocardinfarct
    • Ernstige hartklepziekte
    • Ongecontroleerde angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society graad II-IV ondanks medische therapie)
    • Beroerte of voorbijgaande ischemische aanval voorafgaand aan screening
    • Acuut coronair syndroom binnen 6 maanden vóór aanvang van de behandeling
17. Enig bewijs van een ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, waaronder actieve infectie (waarvoor antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale middelen nodig zijn), diabetes type I en II, ongecontroleerde aanvallen, bloedingsdiathesen, ernstig COPD, ernstige ziekte van Parkinson.

18. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE graad ≥2 als gevolg van eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia, vitiligo, grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden is aanvaardbaar.

    Voor onopgeloste toxiciteit A. Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de PI.

    B. Patiënten met een irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat deze zal verergeren door de behandeling met Trastuzumab deruxtecan, mogen uitsluitend worden geïncludeerd na overleg met de PI.

19. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische maag-darmaandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk vergroten of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen
20. Geschiedenis van actieve primaire immuundeficiëntie
21. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of mannelijke of vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die niet bereid zijn effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 7 maanden na de laatste dosis Trastuzumab deruxtecan en Afatinib.
22. Bekende allergie of overgevoeligheid voor één van de onderzoeksgeneesmiddelen of één van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
23. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

24. Longcriteria:

    • Longspecifieke bijkomende klinisch significante ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, elke onderliggende longaandoening (bijv. longembolie binnen drie maanden na deelname aan het onderzoek, ernstig astma, ernstig COPD, restrictieve longziekte, pleurale effusie enz.)
    • Elke auto-immuunziekte, bindweefsel- of ontstekingsziekte (bijv. Reumatoïde artritis, de ziekte van Sjögren, sarcoïdose etc.) waarbij er gedocumenteerde of vermoedens zijn van longaandoening op het moment van screening. Voor patiënten die aan het onderzoek deelnemen, moeten de volledige details van de aandoening in het CRF worden vastgelegd.
    • Eerdere pneumonectomie (compleet)