Combinación de trastuzumab deruxtecan (T-DXd) y afatinib en el cáncer gástrico avanzado con bajo nivel de HER2

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento plenamente informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Los pacientes deben tener ≥ 19 años.
3. Tiene un adenocarcinoma avanzado o metastásico patológicamente documentado de la unión gástrica o gastroesofágica con al menos una lesión medible de acuerdo con RECIST 1.1 modificado.
4. HER2-bajo (HER2 1+, HER2 2+ (SISH negativo))
5. Los pacientes están dispuestos y son capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.
6. Estado funcional ECOG 0-1 sin deterioro entre la selección y la primera dosis del tratamiento del estudio.
7. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 3 meses a partir de la fecha propuesta para la primera dosis.

8. Los pacientes deben haber tenido un período de lavado de 2 semanas para cualquier terapia previa antes del inicio del fármaco del estudio. Se deben observar los siguientes intervalos entre el final del tratamiento previo y la primera dosis del fármaco del estudio:

   • Cirugía mayor ≥ 4 semanas
   • Radioterapia, incluida radioterapia estereotáxica paliativa en el pecho ≥ 4 semanas
   • Radioterapia estereotáxica paliativa a otras áreas anatómicas, incluida la radiación cerebral completa ≥ 2 semanas
   • Quimioterapia anticancerígena [inmunoterapia (terapia no basada en anticuerpos)], terapia con retinoides, terapia hormonal ≥ 3 semanas
   • Terapia anticancerígena basada en anticuerpos ≥ 4 semanas
   • Agentes dirigidos y moléculas pequeñas ≥ 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo
   • Nitrosoureas o mitomicina C ≥ 6 semanas
   • TKI aprobados para el tratamiento del NSCLC ≥1 semana (la tomografía computarizada inicial debe completarse después de la interrupción del TKI
   • Cloroquina/Hidroxicloroquina ≥ 14 días
   • Libre de células y CART, derivación peritoneal o drenaje de derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico ≥ 2 semanas antes de la evaluación de detección

9. Los pacientes deben tener una función aceptable de la médula ósea, el hígado y los riñones medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio como se define a continuación:

   • Hemoglobina ≥8,0 g/dL (no se permite la transfusión de glóbulos rojos dentro de la semana anterior al día)
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/l (no se permite la administración de G-CSF en las 2 semanas anteriores al día)
   • Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L (no se permite la transfusión de plaquetas dentro de la semana anterior al día)
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) o < 3×LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas al inicio del estudio.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x el límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5x LSN
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN institucional
   • CrCl 30≥mL/min según lo determinado por Cockcroft Gault (usando el peso corporal real)
   • Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dL
   • Cociente normalizado internacional o tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial o tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 × LSN

10. Las pacientes femeninas deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (consulte las restricciones en P37) durante el ensayo clínico y durante 7 meses después de la interrupción permanente del fármaco del estudio. Debe haber evidencia de que las pacientes no están amamantando, tienen una prueba de embarazo negativa o no están en edad fértil al cumplir uno de los siguientes criterios en la selección:

    1. Mujeres posmenopáusicas definidas como aquellas de más de 50 años y amenorreicas durante al menos 12 meses después del cese de todo tratamiento hormonal exógeno.
    2. Documentación de esterilización quirúrgica irreversible mediante histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas.
    3. Amenorrea durante 12 meses y niveles séricos de hormona folículo estimulante (FSH), hormona lutenizante (LH) y estradiol plasmático en el rango posmenopáusico para la institución. Se proporciona información más detallada en el Apéndice F (Definición y anticoncepción aceptada para mujeres en edad fértil).
11. Los pacientes masculinos no esterilizados que sean sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un condón con espermicida desde el cribado hasta 4 meses después de la dosis final de IMP. La abstinencia heterosexual completa durante la duración del estudio y el período de lavado del fármaco es un método anticonceptivo aceptable si está en consonancia con el estilo de vida habitual del paciente (se debe tener en cuenta la duración del ensayo clínico); sin embargo, la abstinencia periódica u ocasional, el método del ritmo y el método de abstinencia no son aceptables. Se recomienda encarecidamente que las parejas femeninas de un paciente masculino utilicen también al menos un método anticonceptivo altamente eficaz durante este período. Además, los pacientes varones deben abstenerse de engendrar un hijo, congelar o donar esperma desde el momento de la aleatorización/inscripción, durante todo el estudio y durante 4 meses después de la última dosis de IMP. Se debe considerar la preservación del esperma antes de inscribirse en este estudio.
12. Biopsia obligatoria durante la ventana de selección antes de la dosificación y en la progresión.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes médicos de infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al registro, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (Clase II a IV de la New York Heart Association, Sección 17.4), niveles de troponina compatibles con infarto de miocardio según lo definido según las pautas del Colegio Americano de Cardiología (ACC) , angina inestable o arritmia cardíaca grave que requiere tratamiento.
2. Antecedentes de EPI/neumonitis (no infecciosa) que requirieron esteroides, tiene EPI/neumonitis actual o cuando la sospecha de EPI/neumonitis no se puede descartar mediante imágenes en la selección.
3. Tiene derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico que requiere drenaje, derivación peritoneal o terapia de reinfusión de ascitis concentrada y libre de células (CART). (No se permiten drenaje ni CART dentro de las 2 semanas previas a la evaluación de detección)
4. Tiene una infección no controlada que requiere inyección intravenosa de antibióticos, antivirales o antifúngicos.
5. Infección activa por hepatitis B o C, como aquellos con evidencia serológica de infección viral dentro de los 28 días posteriores al ciclo 1, día 1. Los sujetos con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) pasada o resuelta que sean anti-HBc positivos (+) son elegibles solo si son HBsAg negativos (-). Los pacientes positivos para el anticuerpo contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
6. Tiene metástasis cerebrales clínicamente activas, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieren terapia con esteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas que ya no sean sintomáticas y que no requieran tratamiento con esteroides durante al menos tres semanas podrán incluirse en el estudio si se han recuperado del efecto tóxico agudo de la radioterapia. Deben haber transcurrido un mínimo de 2 semanas entre el final de la radioterapia total del cerebro y la inscripción/aleatorización del estudio.
7. Tiene una enfermedad corneal clínicamente significativa en opinión del investigador.

8. Tratamiento previo con un ADC que consiste en un derivado de exatecán que es un inhibidor de la topoisomerasa I.

   Tiene toxicidades no resueltas de terapias anticancerígenas previas, definidas como toxicidades (distintas de las toxicidades crónicas según el criterio del investigador, por ejemplo, alopecia, neuropatía periférica, proteinuria, hipertensión controlable y diabetes controlable) que aún no se han resuelto según los Criterios de Terminología Común del Instituto Nacional del Cáncer para Eventos adversos (NCI-CTCAE) versión 5.0, grado ≤1 o valor inicial. Los sujetos pueden inscribirse con toxicidades crónicas y estables de Grado 2 (definidas como ningún empeoramiento a >Grado 2 durante al menos 3 meses antes de [aleatorización/inscripción/Ciclo 1 Día 1] y manejadas con tratamiento estándar) que el investigador considere relacionadas a terapias anticancerígenas previas, como:

   • Neuropatía inducida por quimioterapia
   • Fatiga

   • Toxicidad residual del tratamiento IO previo: endocrinopatías de grado 1 o 2 que pueden incluir:

     1. Hipotiroidismo/hipertiroidismo
     2. Diabetes tipo 1
     3. hiperglucemia
     4. insuficiencia suprarrenal
     5. Adrenalitis
     6. Hipopigmentación de la piel (vitíligo)
9. Cualquier afección gastrointestinal que impida la absorción adecuada de afatinib, incluidos, entre otros, incapacidad para tragar medicamentos orales, náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas o resección intestinal significativa previa, obstrucción intestinal o hemorragia gastrointestinal superior de grado 3 o 4 CTCAE dentro de las 4 semanas. antes de la inscripción.

10. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la EII [p. ej. Enfermedad de Chohn, colitis ulcerosa o diverticulitis], LES, síndrome de sarcoidosis, tuberculosis, síndrome de Wegener, miastenia gravis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, en el cribado. Ajuste la redacción según sea necesario y considere evaluar en la selección estudios con hepatotoxicidad conocida u otros requisitos relevantes, antecedentes de trasplante de órganos que requieran el uso de inmunosupresores, glomerulonefritis, síndrome nefrítico, síndrome de Fanconi o acidosis tubular renal en los últimos 2 años antes del inicio del tratamiento. tratamiento. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Sujetos con vitíligo o alopecia, hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal o psoriasis que no requiera tratamiento sistémico; pacientes con enfermedad celíaca controlada únicamente con dieta y pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años pueden incluirse después de consultar con el investigador jefe.
    • Se permitirá portador de HbsAg sin infección viral activa y bajo profilaxis con entecavir.
11. Se sabe que ha dado positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2 positivos) o infección por tuberculosis activa (evaluación clínica que puede incluir historia clínica, examen físico y hallazgos radiológicos, o pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local). Historia activa o previa documentada de inmunodeficiencia primaria o infección por VIH, en el momento del cribado.
12. Enfermedad metastásica del sistema nervioso central (SNC), enfermedad leptomeníngea o compresión del cordón no tratada. Nota: No se excluyen los sujetos tratados previamente por metástasis en el SNC que son asintomáticos, radiográfica y neurológicamente estables durante al menos 4 semanas y que no requieren corticosteroides (de ninguna dosis) para el tratamiento sintomático durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis de tratamiento.
13. Pacientes con un segundo cáncer primario, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente u otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≤3 años.
14. El paciente recibió cualquier vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de la terapia del estudio.
15. Pacientes que actualmente reciben (o no pueden dejar de usar al menos 2 semanas) antes de recibir la primera dosis de afatinib, medicamentos que se sabe que son inhibidores potentes de CYP1A2 o inductores potentes de CYP3A4 con un rango terapéutico estrecho.

16. Paciente con cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

    • Intervalo QT medio corregido para frecuencia cardíaca (QTc) ≥ 470 ms calculado a partir del electrograma (ECG) utilizando la corrección de Friderecia
    • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, p. bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR > 250 ms.
    • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o el riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia crónica incorregible, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares (familiares de primer grado) de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable en menores de 40 años o medicación concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QT
    • Hipotensión no controlada: PA sistólica < 90 mmHg y/o PA diastólica 60 mmHg o hipotensión ortostática clínicamente relevante, incluida una caída de la presión arterial de > 20 mmHg
    • Fibrilación auricular con frecuencia ventricular >100 lpm en el ECG en reposo
    • Insuficiencia cardíaca sintomática (grado II-IV de la NYHA)
    • FEVI reducida conocida < 55%
    • Miocardiopatía previa o actual
    • Infarto agudo de miocardio previo o actual
    • Enfermedad valvular cardíaca grave
    • Angina no controlada (grado II-IV de la Sociedad Cardiovascular Canadiense a pesar del tratamiento médico)
    • Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio antes del cribado
    • Síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento.
17. Cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, incluida infección activa (que requiera antibióticos, antifúngicos o antivirales), diabetes tipo I y II, convulsiones no controladas, diátesis hemorrágicas, EPOC grave, enfermedad de Parkinson grave.

18. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de una terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo, procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: Es aceptable la cirugía local de lesiones aisladas con fines paliativos.

    Para toxicidad no resuelta, A. Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el IP.

    B. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agrave con el tratamiento con Trastuzumab deruxtecan pueden incluirse solo después de consultar con el IP.

19. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito
20. Historia de inmunodeficiencia primaria activa.
21. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos en edad reproductiva que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la detección hasta 7 meses después de la última dosis de Trastuzumab deruxtecan y Afatinib.
22. Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
23. Historia del trasplante de órganos alogénicos.

24. Criterios pulmonares:

    • Enfermedades intercurrentes clínicamente significativas específicas del pulmón que incluyen, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente (p. ej. embolia pulmonar dentro de los tres meses posteriores a la inscripción en el estudio, asma grave, EPOC grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.)
    • Cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio (p. ej. Artritis reumatoide, enfermedad de Sjogren, sarcoidosis, etc.) cuando esté documentada o sospecha de afectación pulmonar en el momento del cribado. Se deben registrar todos los detalles del trastorno en el CRF de los pacientes incluidos en el estudio.
    • Neumonectomía previa (completa)