Trastutsumab Deruxtecan(T-DXd) ja afatinibi yhdistelmä matalan HER2-asteisen edenneen mahasyövän hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Täysin tietoisen suostumuksen antaminen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä.
2. Potilaiden tulee olla ≥ 19-vuotiaita
3. hänellä on patologisesti dokumentoitu edennyt tai metastaattinen mahalaukun tai ruokatorven liitoskohdan adenokarsinooma, jossa on vähintään yksi mitattavissa oleva leesio modifioidun RECIST 1.1:n mukaisesti, ovat kelvollisia
4. HER2-matala (HER2 1+, HER2 2+ (SISH-negatiivinen))
5. Potilaat ovat halukkaita ja pystyvät noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja määräaikaisten käyntien ja tutkimusten ajan.
6. ECOG-suorituskykytila ​​0–1 ilman heikkenemistä seulonnan ja ensimmäisen tutkimushoidon annoksen välillä.
7. Potilaiden elinajanodote on oltava ≥ 3 kuukautta ehdotetusta ensimmäisestä annoksesta.

8. Potilailla on täytynyt olla 2 viikon pesujakso kaikista aikaisemmista hoidoista ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Seuraavia aikavälejä aikaisemman hoidon päättymisen ja ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen välillä on noudatettava:

   • Suuri leikkaus ≥ 4 viikkoa
   • Sädehoito, mukaan lukien palliatiivinen stereotaktinen sädehoito rintaan ≥ 4 viikkoa
   • Palliatiivinen stereotaktinen sädehoito muille anatomisille alueille, mukaan lukien kokoaivojen säteily ≥ 2 viikkoa
   • Syövän vastainen kemoterapia [immunoterapia (ei-vasta-ainepohjainen hoito)], retinoidihoito, hormonihoito ≥ 3 viikkoa
   • Vasta-ainepohjainen syöpähoito ≥ 4 viikkoa
   • Kohdennetut aineet ja pienet molekyylit ≥ 2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan kumpi on pidempi
   • Nitrosoureat tai mitomysiini C ≥ 6 viikkoa
   • TKI-lääkkeet, jotka on hyväksytty NSCLC:n hoitoon ≥ 1 viikko (lähtötason CT-skannaus on suoritettava TKI-hoidon lopettamisen jälkeen
   • Klorokiini/hydroksiklorokiini ≥ 14 päivää
   • Soluton ja CART, peritoneaalinen shuntti tai keuhkopussin effuusio, askites tai perikardiaalieffuusio ≥ 2 viikkoa ennen seulontaarviointia

9. Potilailla on oltava hyväksyttävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta mitattuna 28 päivän kuluessa ennen alla määritellyn tutkimushoidon antamista:

   • Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl (Punasolujen siirtoa ei sallita päivää edeltävän viikon aikana)
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (G-CSF:n antaminen ei ole sallittua 2 viikkoa ennen päivää)
   • Verihiutaleiden määrä ≥100 x 109/l (Verihiutalesiirtoa ei sallita päivää edeltävän viikon sisällä)
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN) tai < 3 x ULN, kun on olemassa dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä (konjugoitumaton hyperbilirubinemia) tai maksametastaasseja lähtötilanteessa
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x normaalin laitoksen yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 5 x ULN
   • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x laitoksen ULN
   • CrCl 30≥mL/min Cockcroft Gaultin määrittämänä (käyttämällä todellista ruumiinpainoa)
   • Seerumin albumiini ≥ 2,5 g/dl
   • Kansainvälinen normalisoitu suhde tai protrombiiniaika ja joko osittainen tromboplastiini tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika ≤ 1,5 × ULN

10. Naispotilaiden on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (katso P37:n rajoitukset) kliinisen tutkimuksen aikana ja 7 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen käytön pysyvän lopettamisen jälkeen. On oltava näyttöä siitä, että potilaat eivät imetä, heillä ei ole negatiivinen raskaustesti tai että potilaat eivät ole hedelmällisessä iässä, täyttämällä seulonnassa jokin seuraavista kriteereistä:

    1. Postmenopausaaliset naiset määritellään yli 50-vuotiaiksi ja amenorreoottisiksi vähintään 12 kuukauden ajan kaiken eksogeenisen hormonihoidon lopettamisen jälkeen.
    2. Dokumentaatio peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, molemminpuolisella munanpoistoleikkauksella tai kahdenvälisellä salpingektomialla, mutta ei munanjohtimien sidouksella.
    3. Amenorrea 12 kuukauden ajan ja seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH), lutenoivan hormonin (LH) ja plasman estradiolitasot postmenopausaalisilla alueilla laitokselle Tarkemmat tiedot ovat liitteessä F (Määritelmä ja hyväksytty ehkäisy hedelmällisessä iässä oleville naisille).
11. Steriloimattomien miespotilaiden, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, on käytettävä spermisidillä varustettua kondomia seulonnasta 4 kuukauden ajan viimeisen IMP-annoksen jälkeen. Täydellinen heteroseksuaalinen pidättäytyminen tutkimuksen ja lääkkeen poistumisjakson ajan on hyväksyttävä ehkäisymenetelmä, jos se on potilaan tavanomaisen elämäntavan mukaista (kliinisen tutkimuksen kesto on otettava huomioon); säännöllinen tai satunnainen raittius, rytmimenetelmä ja vetäytymismenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä. Myös miespotilaan naispuolisille on erittäin suositeltavaa käyttää vähintään yhtä tehokasta ehkäisymenetelmää koko tämän ajan. Lisäksi miespotilaiden tulee pidättäytyä synnyttämästä lasta tai jäädyttämästä tai luovuttamasta siittiöitä satunnaistamisen/rekisteröinnin jälkeen koko tutkimuksen ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen IMP-annoksen jälkeen. Siittiöiden säilyttämistä tulee harkita ennen osallistumista tähän tutkimukseen.
12. Pakollinen biopsia seulontaikkunan aikana ennen annostelua ja etenemisen aikana

Poissulkemiskriteerit:

1. Sydäninfarktin sairaushistoria 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä, oireinen sydämen vajaatoiminta (CHF) (New York Heart Associationin luokka II–IV, kohta 17.4), sydäninfarktin troponiinitasot American College of Cardiologyn (ACC) ohjeiden mukaisesti , epästabiili angina pectoris tai vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii hoitoa.
2. Aiempi (ei-tarttuva) ILD/keuhkokuume, joka vaati steroideja, jolla on tällä hetkellä ILD/keuhkokuume tai jos epäiltyä ILD:tä/keuhkokuumetta ei voida sulkea pois kuvantamalla seulonnassa.
3. Hänellä on keuhkopussin effuusio, askites tai perikardiaalinen effuusio, joka vaatii vedenpoistoa, peritoneaalista shunttia tai solutonta ja konsentroitua askitesreinfuusiohoitoa (CART). (Tyhjennys ja CART eivät ole sallittuja 2 viikkoa ennen seulontaarviointia)
4. Hänellä on hallitsematon infektio, joka vaatii antibioottien, viruslääkkeiden tai sienilääkkeiden IV-injektion.
5. Aktiivinen B- tai C-hepatiitti-infektio, kuten sellaiset, joilla on serologisia todisteita virusinfektiosta 28 päivän sisällä syklin 1 päivästä 1. Koehenkilöt, joilla on ollut hepatiitti B -virus (HBV) -infektio ja jotka ovat anti-HBc-positiivisia (+), ovat kelvollisia vain, jos ne ovat HBsAg-negatiivisia (-). Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.
6. Hänellä on kliinisesti aktiivisia aivometastaaseja, jotka määritellään hoitamattomiksi ja oireettomiksi tai jotka vaativat steroidi- tai kouristuslääkkeitä oireiden hallitsemiseksi. Tutkimukseen voidaan ottaa mukaan koehenkilöt, joilla on hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, jotka eivät enää ole oireettomia ja jotka eivät tarvitse steroidihoitoa vähintään kolmen viikon ajan, jos he ovat toipuneet sädehoidon akuutista toksisesta vaikutuksesta. Koko aivojen sädehoidon päättymisen ja tutkimukseen ilmoittautumisen/satunnaistamisen välillä on oltava vähintään 2 viikkoa.
7. Hänellä on tutkijan mielestä kliinisesti merkittävä sarveiskalvosairaus.

8. Aikaisempi käsittely ADC:llä, joka koostuu eksatekaanijohdannaisesta, joka on topoisomeraasi I:n estäjä.

   Onko aiemmasta syöpähoidosta selviämättömiä toksisuuksia, jotka määritellään toksisuuksiksi (muiksi kuin kroonisiksi toksisuuksiksi tutkijan harkinnan mukaan, esim. hiustenlähtö, perifeerinen neuropatia, proteinuria, hallittavissa oleva verenpainetauti ja hallittavissa oleva diabetes), joita ei ole vielä ratkaistu National Cancer Instituten yleisten terminologiakriteerien mukaan Haittatapahtumat (NCI-CTCAE) versio 5.0, Grade ≤1 tai lähtötaso. Tutkijoille voidaan ottaa mukaan kroonisia, stabiileja asteen 2 toksisuuksia (määritelty siten, että ne eivät pahene > asteeseen 2 vähintään 3 kuukautta ennen [satunnaistamista/ilmoittautumista/syklin 1 päivä 1] ja joita hoidetaan tavanomaisella hoitohoidolla), jotka tutkija katsoo liittyvän. aiempaan syöpähoitoon, kuten:

   • Kemoterapian aiheuttama neuropatia
   • Väsymys

   • Aiemman IO-hoidon jäännöstoksisuus: Asteen 1 tai asteen 2 endokrinopatiat, joihin voi sisältyä:

     1. Kilpirauhasen vajaatoiminta/hypertyreoosi
     2. Tyypin 1 diabetes
     3. Hyperglykemia
     4. Lisämunuaisen vajaatoiminta
     5. Adrenaliitti
     6. Ihon hypopigmentaatio (vitiligo)
9. Mikä tahansa maha-suolikanavan sairaus, joka estäisi afatinibin riittävän imeytymisen, mukaan lukien muttei rajoittuen kyvyttömyys niellä suun kautta otettavaa lääkitystä, pahoinvointi ja oksentelu, joka kestää kroonisia maha-suolikanavan sairaudet tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, suolitukos tai CTCAE-asteen 3 tai 4 ylemmän ruoansulatuskanavan verenvuoto 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.

10. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien IBD [esim. Chohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus tai divertikuliitti], SLE, sarkoidoosioireyhtymä, tuberkuloosi, Wegenerin oireyhtymä, myasthenia gravis, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti, seulonnassa. Muokkaa sanamuotoa tarpeen mukaan ja harkitse arvioimista seulonnassa sellaisten tutkimusten varalta, joissa tiedetään maksatoksisuutta tai muita asiaankuuluvia vaatimuksia, aiempia elinsiirtoja, jotka edellyttävät immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttöä, glomerulonefriittia, nefriittisyndroomaa, Fanconin oireyhtymää tai munuaisten tubulaarista asidoosia viimeisten 2 vuoden aikana ennen hoidon aloittamista. hoitoon. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö, kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), jotka ovat vakaat hormonikorvaushoidolla tai psoriaasi, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa; potilaat, joilla on pelkällä ruokavaliolla hallinnassa oleva keliakia, ja potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan tutkimuspäällikön kanssa kuultuaan.
    • HbsAg-kantaja ilman aktiivista virusinfektiota ja entekaviiriprofylaksia sallitaan.
11. Tiedetään olevan positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen (positiiviset HIV 1/2 -vasta-aineet) tai aktiivisen tuberkuloosiinfektion suhteen (kliininen arviointi, joka voi sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset tai tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti). Aktiivinen tai aiempi dokumentoitu primaarinen immuunipuutos tai HIV-infektio seulonnassa.
12. Hoitamaton keskushermoston (CNS) metastaattinen sairaus, leptomeningeaalinen sairaus tai napanuoran puristus. Huomautus: Potilaita, joita on aiemmin hoidettu keskushermoston etäpesäkkeistä, jotka ovat oireettomia, röntgenkuvassa ja neurologisesti stabiileja vähintään 4 viikkoa ja jotka eivät vaadi kortikosteroideja (millään annoksella) oireenmukaiseen hoitoon vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä hoitoannosta, ei suljeta pois.
13. Potilaat, joilla on toinen primaarinen syöpä, paitsi: asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu kohdunkaulan in situ syöpä tai muut kiinteät kasvaimet, joita on hoidettu parantavasti ilman merkkejä sairaudesta ≤3 vuoteen.
14. Potilas oli saanut minkä tahansa elävän heikennetyn rokotuksen 30 päivän kuluessa ennen tutkimukseen tuloa tai 30 päivän kuluessa tutkimushoidon saamisesta.
15. Potilaat, jotka saavat parhaillaan (tai eivät pysty lopettamaan käyttöä vähintään 2 viikkoa) ennen ensimmäisen afatinibiannoksen saamista, lääkkeitä, joiden tiedetään olevan tehokkaita CYP1A2:n estäjiä tai vahvoja CYP3A4:n indusoijia kapealla terapeuttisella alueella

16. Potilas, jolla on jokin seuraavista sydänkriteereistä:

    • Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeellä (QTc) ≥ 470 ms laskettuna elektrogrammista (EKG) Friderecian korjauksella
    • Kliinisesti tärkeät lepo-EKG:n rytmi-, johtumis- tai morfologiahäiriöt, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos, PR-väli >250 ms.
    • Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, korjaamaton krooninen hypokalemia, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, suvussa (ensimmäisen asteen sukulaiset) pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaille tai samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa
    • Hallitsematon hypotensio: systolinen verenpaine < 90 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine 60 mmHg tai kliinisesti merkittävä ortostaattinen hypotensio, mukaan lukien verenpaineen lasku > 20 mmHg
    • Eteisvärinä, jonka kammiotaajuus on > 100 bpm EKG:ssä levossa
    • Oireinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-aste II-IV)
    • Tunnettu alentunut LVEF < 55 %
    • Aikaisempi tai nykyinen kardiomyopatia
    • Aiempi tai nykyinen akuutti sydäninfarkti
    • Vaikea sydänläppäsairaus
    • Hallitsematon angina (Canadian Cardiovascular Society aste II-IV lääkehoidosta huolimatta)
    • Aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus ennen seulontaa
    • Akuutti sepelvaltimotauti 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista
17. Kaikki todisteet vakavasta tai hallitsemattomasta systeemisestä sairaudesta, mukaan lukien aktiivinen infektio (vaatii antibiootteja, sienilääkkeitä tai viruslääkkeitä), tyypin I ja II diabetes, hallitsemattomat kohtaukset, verenvuotodiateesi, vaikea COPD, vaikea Parkinsonin tauti.

18. Mikä tahansa ratkaisematon toksisuus NCI CTCAE Grade ≥2 aikaisemmasta syöpähoidosta, paitsi hiustenlähtö, vitiligo, suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.

    Ratkaisemattoman toksisuuden varalta A. Potilaat, joilla on ≥2 asteen neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti kuultuaan PI:tä.

    B. Potilaat, joilla on peruuttamatonta toksisuutta ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan trastutsumabiderukstekaanihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta kuultuaan proteesin terapeutin kanssa

19. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, jotka liittyvät ripuliin tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaa tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisää merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai vaarantaa potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus
20. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia
21. Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät, tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 7 kuukauteen viimeisen trastutsumabderukstekaani- ja afatinibi-annoksen jälkeen.
22. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.
23. Allogeenisen elinsiirron historia.

24. Keuhkojen kriteerit:

    • Keuhkokohtaiset, kliinisesti merkittävät samanaikaiset sairaudet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa taustalla oleva keuhkosairaus (esim. keuhkoembolia kolmen kuukauden kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta, vaikea astma, vaikea keuhkoahtaumatauti, rajoittava keuhkosairaus, keuhkopussin effuusio jne.)
    • Kaikki autoimmuuni-, sidekudos- tai tulehdussairaudet (esim. Nivelreuma, Sjogrenin tauti, sarkoidoosi jne.), joissa on dokumentoitu tai epäillään keuhkovauriota seulonnan aikana. Täydelliset tiedot häiriöstä tulee kirjata CRF:ään potilaille, jotka ovat mukana tutkimuksessa.
    • Aiempi pneumonektomia (täydellinen)