Комбинация трастузумаба дерукстекана (T-DXd) и афатиниба при распространенном раке желудка с низким уровнем HER2

Критерии включения:

1. Предоставление полностью информированного согласия перед выполнением каких-либо конкретных процедур исследования.
2. Возраст пациентов должен быть ≥ 19 лет.
3. Имеет патологически подтвержденную распространенную или метастатическую аденокарциному желудка или желудочно-пищеводного перехода с по крайней мере одним измеримым поражением в соответствии с модифицированным RECIST 1.1.
4. HER2-низкий (HER2 1+, HER2 2+ (SISH отрицательный))
5. Пациенты желают и могут соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые посещения и обследования.
6. Состояние показателей ECOG 0-1 без ухудшения между скринингом и первой дозой исследуемого препарата.
7. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна составлять ≥ 3 месяцев с момента предполагаемой первой дозы.

8. Перед началом приема исследуемого препарата у пациентов должен был пройти 2-недельный период «отмывания» от любой предшествующей терапии. Необходимо соблюдать следующие интервалы между окончанием предыдущего лечения и первой дозой исследуемого препарата:

   • Масштабное хирургическое вмешательство ≥ 4 ​​недель
   • Лучевая терапия, включая паллиативную стереотаксическую лучевую терапию грудной клетки в течение ≥ 4 недель.
   • Паллиативная стереотаксическая лучевая терапия других анатомических областей, включая облучение всего мозга ≥ 2 недель
   • Противораковая химиотерапия [иммунотерапия (терапия, не основанная на антителах)], ретиноидная терапия, гормональная терапия ≥ 3 недель
   • Противораковая терапия на основе антител ≥ 4 недель
   • Таргетные агенты и малые молекулы ≥ 2 недель или период полураспада 5, в зависимости от того, что дольше
   • Нитромочевины или митомицин С ≥ 6 недель
   • ИТК, одобренные для лечения НМРЛ ≥1 недели (исходная КТ должна быть завершена после прекращения приема ИТК).
   • Хлорохин/Гидроксихлорохин ≥ 14 дней
   • Бесклеточный метод и CART, перитонеальный шунт или дренирование плеврального выпота, асцита или перикардиального выпота ≥ 2 недель до скринингового обследования

9. Пациенты должны иметь приемлемые показатели функции костного мозга, печени и почек, измеренные в течение 28 дней до введения исследуемого препарата, как определено ниже:

   • Гемоглобин ≥8,0 г/дл (переливание эритроцитов запрещено в течение 1 недели до дня)
   • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 х 109/л (введение Г-КСФ не допускается в течение 2 недель до дня)
   • Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л (переливание тромбоцитов запрещено в течение 1 недели до дня)
   • Общий билирубин ≤ 1,5 x институциональная верхняя граница нормы (ВГН) или < 3 × ВГН при наличии подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазов в печени на исходном уровне
   • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x институциональная верхняя граница нормы, если не присутствуют метастазы в печени; в этом случае оно должно быть ≤ 5 x ULN
   • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x институциональный ВГН
   • CrCl 30 ≥ мл/мин по определению Кокрофта Голта (с использованием фактической массы тела)
   • Сывороточный альбумин ≥ 2,5 г/дл
   • Международное нормализованное отношение или протромбиновое время и либо частичное тромбопластиновое, либо активированное частичное тромбопластиновое время ≤ 1,5 × ВГН.

10. Пациентки женского пола должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (см. ограничения P37) во время клинического исследования и в течение 7 месяцев после окончательного прекращения приема исследуемого препарата. Должны быть доказательства того, что пациентки не кормят грудью, имеют отрицательный тест на беременность или не обладают детородным потенциалом, путем соответствия одному из следующих критериев при скрининге:

    1. Женщины в постменопаузе определяются как возраст старше 50 лет и аменорея в течение как минимум 12 месяцев после прекращения любого экзогенного гормонального лечения.
    2. Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
    3. Аменорея в течение 12 месяцев и уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютенизирующего гормона (ЛГ) и эстрадиола в плазме в постменопаузальном диапазоне для учреждения. Более подробная информация представлена ​​в Приложении F (Определение и общепринятые методы контрацепции для женщин детородного возраста).
11. Нестерилизованные пациенты мужского пола, ведущие половую жизнь с партнершей-женщиной детородного возраста, должны использовать презерватив со спермицидом с момента скрининга до 4 месяцев после последней дозы ИЛП. Полное гетеросексуальное воздержание на время исследования и периода вымывания препарата является приемлемым методом контрацепции, если оно соответствует обычному образу жизни пациентки (необходимо учитывать продолжительность клинического исследования); однако периодическое или периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены неприемлемы. Партнершам пациента-мужчины также настоятельно рекомендуется в течение этого периода использовать хотя бы один высокоэффективный метод контрацепции. Кроме того, пациентам мужского пола следует воздерживаться от рождения ребенка, замораживания или донорства спермы с момента рандомизации/включения в исследование, на протяжении всего исследования и в течение 4 месяцев после приема последней дозы ИЛП. До включения в это исследование следует рассмотреть вопрос о сохранении спермы.
12. Обязательная биопсия во время скринингового окна перед введением дозы и при прогрессировании заболевания.

Критерий исключения:

1. Инфаркт миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев до регистрации, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН) (класс II–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, раздел 17.4), уровни тропонина, соответствующие инфаркту миокарда, как определено в соответствии с рекомендациями Американского колледжа кардиологов (ACC). нестабильная стенокардия или серьезная сердечная аритмия, требующая лечения.
2. История (неинфекционного) ИЗЛ/пневмонита, потребовавшего применения стероидов, текущего ИЗЛ/пневмонита или когда подозрение на ИЗЛ/пневмонит не может быть исключено с помощью визуализации при скрининге.
3. Имеет плевральный выпот, асцит или перикардиальный выпот, требующий дренирования, перитонеального шунтирования или бесклеточной и концентрированной реинфузионной терапии асцита (CART). (Дренаж и CART не разрешены в течение 2 недель до скрининговой оценки)
4. Имеет неконтролируемую инфекцию, требующую внутривенного введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов.
5. Активная инфекция гепатита B или C, например, у пациентов с серологическими признаками вирусной инфекции в течение 28 дней после первого дня цикла 1. Субъекты с перенесенной или разрешенной инфекцией вируса гепатита B (HBV) и имеющие анти-HBc-положительный результат (+) имеют право на участие только в том случае, если они HBsAg-отрицательны (-). Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.
6. Имеет клинически активные метастазы в головной мозг, определенные как нелеченные и симптоматические, или требующие терапии стероидами или противосудорожными препаратами для контроля сопутствующих симптомов. Субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг, у которых больше нет симптомов и которым не требуется лечение стероидами в течение как минимум трех недель, могут быть включены в исследование, если они выздоровели от острого токсического эффекта лучевой терапии. Между окончанием лучевой терапии всего мозга и включением в исследование/рандомизацией должно пройти минимум 2 недели.
7. По мнению исследователя, имеет клинически значимое заболевание роговицы.

8. Предварительное лечение ADC, состоящим из производного эксатекана, являющегося ингибитором топоизомеразы I.

   Имеет неустраненную токсичность от предыдущей противораковой терапии, определяемую как токсичность (кроме хронической токсичности по усмотрению исследователя, например, алопеция, периферическая невропатия, протеинурия, контролируемая гипертензия и контролируемый диабет), еще не разрешенная в соответствии с общими терминологическими критериями Национального института рака для Нежелательные явления (NCI-CTCAE), версия 5.0, степень ≤1 или исходный уровень. Субъекты могут быть включены в исследование с хронической, стабильной токсичностью 2-й степени тяжести (определяемой как отсутствие ухудшения до > 2-й степени в течение по крайней мере 3 месяцев до [рандомизации/включения/1-го дня цикла 1] и лечения с использованием стандартного лечения), которые исследователь считает связанными. предшествующей противораковой терапии, такой как:

   • Невропатия, вызванная химиотерапией
   • Усталость

   • Остаточная токсичность от предыдущего лечения ИО: эндокринопатии 1 или 2 степени, которые могут включать:

     1. Гипотиреоз/гипертиреоз
     2. диабет 1 типа
     3. Гипергликемия
     4. Надпочечниковая недостаточность
     5. Адреналит
     6. Гипопигментация кожи (витилиго)
9. Любое желудочно-кишечное заболевание, которое может препятствовать адекватной абсорбции афатиниба, включая, помимо прочего, неспособность глотать пероральные препараты, рефрактерную тошноту и рвоту, хронические желудочно-кишечные заболевания или предыдущую значительную резекцию кишечника, кишечную непроходимость или кровотечение из верхних отделов ЖКТ 3 или 4 степени по CTCAE в течение 4 недель. до зачисления.

10. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая ВЗК [например, болезнь Чона, язвенный колит или дивертикулит], СКВ, синдром саркоидоза, туберкулез, синдром Вегенера, миастения, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит, при скрининге. При необходимости скорректируйте формулировку и рассмотрите возможность оценки при скрининге исследований с известной гепатотоксичностью или другими соответствующими требованиями, истории трансплантации органов, требующей применения иммунодепрессантов, гломерулонефрита, нефритического синдрома, синдрома Фанкони или почечного канальцевого ацидоза в течение последних 2 лет до начала лечения. уход. Исключениями из этого критерия являются:

    • Субъекты с витилиго или алопецией, гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильным при заместительной гормональной терапии, или псориазом, не требующим системного лечения; пациенты с целиакией, контролируемой только диетой, и пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет могут быть включены после консультации с главным исследователем.
    • Допускается носитель HbsAg без активной вирусной инфекции и при профилактике энтекавиром.
11. Известно, что у него положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ 1/2) или активную туберкулезную инфекцию (клиническое обследование, которое может включать историю болезни, физическое обследование и рентгенологические данные или тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой). Активный или ранее документально подтвержденный первичный иммунодефицит или ВИЧ-инфекция в анамнезе при скрининге.
12. Нелеченое метастатическое заболевание центральной нервной системы (ЦНС), лептоменингеальное заболевание или сдавление спинного мозга. Примечание. Субъекты, ранее проходившие лечение по поводу метастазов в ЦНС, которые бессимптомны, рентгенологически и неврологически стабильны в течение как минимум 4 недель и не нуждаются в кортикостероидах (любой дозы) для симптоматического лечения в течение как минимум 4 недель до приема первой дозы лечения.
13. Пациенты со вторым первичным раком, за исключением: немеланомного рака кожи, подвергнутого адекватному лечению, рака шейки матки, подвергнутого радикальному лечению, или других солидных опухолей, пролеченных консервативно без признаков заболевания в течение ≤3 лет.
14. Пациент получал любую живую аттенуированную вакцинацию в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения исследуемой терапии.
15. Пациенты, которые в настоящее время получают (или не могут прекратить прием по крайней мере за 2 недели) до получения первой дозы афатиниба препараты, которые, как известно, являются мощными ингибиторами CYP1A2 или сильными индукторами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном.

16. Пациент с любым из следующих сердечных критериев:

    • Средний интервал QT, скорректированный на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥ 470 мс, рассчитанный по электрограмме (ЭКГ) с использованием поправки Фридереции.
    • Любые клинически важные нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя, например полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал PR >250 мс.
    • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QT или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, некорректируемая хроническая гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез (родственники первой степени родства) синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет или сопутствующие лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QT
    • Неконтролируемая гипотония: систолическое АД < 90 мм рт. ст. и/или диастолическое АД 60 мм рт. ст. или клинически значимая ортостатическая гипотензия, включая падение артериального давления > 20 мм рт. ст.
    • Фибрилляция предсердий с частотой желудочков >100 ударов в минуту на ЭКГ в покое
    • Симптоматическая сердечная недостаточность (II-IV степени по NYHA)
    • Известно снижение ФВ ЛЖ < 55%
    • Предыдущая или текущая кардиомиопатия
    • Перенесенный ранее или текущий острый инфаркт миокарда
    • Тяжелые пороки клапанов сердца
    • Неконтролируемая стенокардия (II-IV степень по классификации Канадского кардиологического общества, несмотря на медикаментозную терапию)
    • Инсульт или транзиторная ишемическая атака перед скринингом
    • Острый коронарный синдром в течение 6 мес до начала лечения.
17. Любые признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, включая активную инфекцию (требующую применения антибиотиков, противогрибковых или противовирусных препаратов), диабет I и II типа, неконтролируемые судороги, кровоточащие диатезы, тяжелую ХОБЛ, тяжелую болезнь Паркинсона.

18. Любая неразрешенная токсичность степени ≥2 по NCI CTCAE от предыдущей противораковой терапии, за исключением алопеции, витилиго, крупных хирургических процедур (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы IP. Примечание. Местное хирургическое вмешательство на изолированных очагах с паллиативной целью допускается.

    На предмет неразрешенной токсичности A. Пациенты с нейропатией ≥2 степени будут оцениваться в индивидуальном порядке после консультации с ИП.

    B. Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении трастузумабом дерукстеканом не имеет достаточных оснований, могут быть включены только после консультации с ИП.

19. Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск развития НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие
20. История активного первичного иммунодефицита
21. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола репродуктивного потенциала, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, начиная с скрининга и до 7 месяцев после приема последней дозы трастузумаба дерукстекана и афатиниба.
22. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
23. История аллогенной трансплантации органов.

24. Легочные критерии:

    • Интеркуррентные клинически значимые заболевания, специфичные для легких, включая, помимо прочего, любое основное легочное заболевание (например, легочная эмболия в течение трех месяцев после включения в исследование, тяжелая астма, тяжелая ХОБЛ, рестриктивные заболевания легких, плевральный выпот и т. д.)
    • Любые аутоиммунные, соединительнотканные или воспалительные заболевания (например, Ревматоидный артрит, болезнь Шегрена, саркоидоз и т. д.), если на момент скрининга документально подтверждено или есть подозрение на поражение легких. Полная информация о расстройстве должна быть записана в ИРК для пациентов, включенных в исследование.
    • Предварительная пневмонэктомия (полная)