Skojarzenie trastuzumabu deruxtekanu (T-DXd) i afatynibu w zaawansowanym raku żołądka z niskim poziomem HER2

Kryteria przyjęcia:

1. Wyrażenie w pełni świadomej zgody przed zastosowaniem jakichkolwiek procedur specyficznych dla badania.
2. Pacjenci muszą mieć ukończone 19 lat
3. Ma patologicznie udokumentowanego zaawansowanego lub przerzutowego gruczolakoraka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego z co najmniej jedną zmianą mierzalną zgodnie ze zmodyfikowanym RECIST 1.1, kwalifikują się
4. HER2-niski (HER2 1+, HER2 2+ (SISH ujemny))
5. Pacjenci wyrażają chęć i możliwość przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym w trakcie leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań.
6. Stan sprawności ECOG 0-1, bez pogorszenia pomiędzy badaniem przesiewowym a pierwszą dawką badanego leku.
7. Przewidywana długość życia pacjentów musi wynosić ≥ 3 miesiące od proponowanej daty pierwszej dawki.

8. Przed rozpoczęciem podawania badanego leku pacjenci musieli przejść okres wymywania wynoszący 2 tygodnie w przypadku jakiejkolwiek wcześniejszej terapii. Należy zachować następujące odstępy pomiędzy zakończeniem poprzedniego leczenia a pierwszą dawką badanego leku:

   • Poważny zabieg chirurgiczny ≥ 4 tygodnie
   • Radioterapia, w tym paliatywna radioterapia stereotaktyczna klatki piersiowej ≥ 4 tygodnie
   • Paliatywna radioterapia stereotaktyczna innych obszarów anatomicznych, w tym napromienianie całego mózgu ≥ 2 tygodnie
   • Chemioterapia przeciwnowotworowa [Immunoterapia (terapia nie oparta na przeciwciałach)], terapia retinoidami, terapia hormonalna ≥ 3 tygodnie
   • Terapia przeciwnowotworowa oparta na przeciwciałach ≥ 4 tygodnie
   • Środki celowane i małe cząsteczki ≥ 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z nich jest dłuższy
   • Nitrozomoczniki lub mitomycyna C ≥ 6 tygodni
   • TKI zatwierdzone do leczenia NSCLC ≥1 tygodnia (po odstawieniu TKI należy wykonać wyjściowe badanie CT
   • Chlorochina/Hydroksychlorochina ≥ 14 dni
   • Bezkomórkowy i CART, przeciek otrzewnowy lub drenaż wysięku opłucnowego, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy ≥ 2 tygodnie przed oceną przesiewową

9. Pacjenci muszą mieć akceptowalną czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, jak zdefiniowano poniżej:

   • Hemoglobina ≥8,0 g/dL (niedozwolona jest transfuzja krwinek czerwonych w ciągu 1 tygodnia poprzedzającego dzień)
   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (niedozwolone jest podawanie G-CSF w ciągu 2 tygodni poprzedzających dany dzień)
   • Liczba płytek krwi ≥100 x 109/l (transfuzja płytek krwi nie jest dozwolona w ciągu 1 tygodnia poprzedzającego dany dzień)
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy w instytucji (GGN) lub < 3 x GGN w obecności udokumentowanego zespołu Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia) lub przerzutów do wątroby na początku badania
   • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x górna granica normy danej instytucji, chyba że występują przerzuty do wątroby i w takim przypadku musi wynosić ≤ 5 x GGN
   • Kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​x GGN instytucji
   • CrCl 30≥mL/min określone metodą Cockcrofta Gaulta (na podstawie rzeczywistej masy ciała)
   • Albumina w surowicy ≥ 2,5 g/dl
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany lub czas protrombinowy i czas częściowej tromboplastyny ​​lub aktywowanej częściowej tromboplastyny ​​≤ 1,5 × GGN

10. Pacjentki muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (patrz ograniczenia w P37) w trakcie badania klinicznego i przez 7 miesięcy po trwałym odstawieniu badanego leku. Podczas badania przesiewowego należy wykazać, że pacjentka nie karmi piersią, ma negatywny wynik testu ciążowego lub nie jest w stanie zajść w ciążę:

    1. Kobiety po menopauzie definiuje się jako kobiety w wieku powyżej 50 lat, które nie miesiączkują przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia wszelkimi egzogennymi hormonami.
    2. Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej poprzez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronną salpingektomię, ale nie podwiązanie jajowodów.
    3. Brak miesiączki przez 12 miesięcy oraz stężenie hormonu folikulotropowego (FSH), hormonu lutenizującego (LH) i estradiolu w osoczu w zakresie pomenopauzalnym dla placówki. Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w Załączniku F (Definicja i akceptowana antykoncepcja dla kobiet w wieku rozrodczym).
11. Niesterylni mężczyźni, którzy współżyją seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą używać prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym od badania przesiewowego do 4 miesięcy po ostatniej dawce IMP. Całkowita heteroseksualna abstynencja przez cały czas trwania badania i okres odstawienia leku jest akceptowalną metodą antykoncepcji, jeśli jest zgodna ze zwykłym trybem życia pacjentki (należy wziąć pod uwagę czas trwania badania klinicznego); jednakże niedopuszczalna jest okresowa lub okazjonalna abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia. Zdecydowanie zaleca się, aby partnerki pacjenta płci męskiej stosowały przez cały ten okres co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji. Ponadto mężczyźni powinni powstrzymać się od spłodzenia dziecka, zamrażania lub oddawania nasienia od momentu randomizacji/włączenia do badania oraz przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki IMP. Przed włączeniem do tego badania należy rozważyć konserwację nasienia.
12. Obowiązkowa biopsja w oknie przesiewowym przed podaniem dawki i w trakcie progresji

Kryteria wyłączenia:

1. Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją, objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF) (klasa II–IV New York Heart Association, rozdział 17.4), stężenie troponiny zgodne z zawałem mięśnia sercowego zdefiniowanym zgodnie z wytycznymi American College of Cardiology (ACC). , niestabilna dławica piersiowa lub poważna arytmia serca wymagająca leczenia.
2. Historia (niezakaźnej) ILD/zapalenia płuc wymagającego stosowania sterydów, obecna ILD/zapalenie płuc lub gdy nie można wykluczyć podejrzenia ILD/zapalenia płuc na podstawie badań obrazowych podczas badań przesiewowych.
3. Występuje wysięk w jamie opłucnej, wodobrzusze lub wysięk w osierdziu, który wymaga drenażu, przetoki otrzewnowej lub terapii reinfuzyjnej wodobrzusza bezkomórkowego i skoncentrowanego (CART). (Drenaż i CART nie są dozwolone w ciągu 2 tygodni przed oceną przesiewową)
4. Ma niekontrolowaną infekcję wymagającą dożylnego wstrzyknięcia antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych.
5. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, np. u pacjentów z serologicznymi objawami zakażenia wirusowego w ciągu 28 dni od dnia 1 cyklu 1. Pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), którzy mają wynik anty-HBc (+) kwalifikują się tylko wtedy, gdy mają wynik HBsAg-ujemny (-). Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna pod względem RNA HCV.
6. Ma klinicznie aktywne przerzuty do mózgu, określone jako nieleczone i objawowe lub wymagające leczenia steroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi w celu opanowania powiązanych objawów. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu, które nie dają już objawów i którzy nie wymagają leczenia steroidami przez co najmniej trzy tygodnie, mogą zostać włączeni do badania, jeśli wyzdrowieli po ostrym toksycznym działaniu radioterapii. Pomiędzy zakończeniem radioterapii całego mózgu a włączeniem do badania/randomizacją muszą upłynąć co najmniej 2 tygodnie.
7. W opinii badacza ma klinicznie istotną chorobę rogówki.

8. Wcześniejsze leczenie ADC składającym się z pochodnej eksatekanu będącej inhibitorem topoizomerazy I.

   Czy nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako toksyczności (inne niż toksyczność przewlekła według uznania badacza, np. łysienie, neuropatia obwodowa, białkomocz, kontrolowane nadciśnienie i kontrolowana cukrzyca) nie zostały jeszcze rozwiązane według Wspólnych Kryteriów Terminologicznych Narodowego Instytutu Raka dla Zdarzenia niepożądane (NCI-CTCAE) wersja 5.0, stopień ≤1 lub wartość wyjściowa. Do badania można włączyć pacjentów z przewlekłą, stabilną toksycznością 2. stopnia (definiowaną jako brak pogorszenia do >2. stopnia przez co najmniej 3 miesiące przed [randomizacją/włączeniem/1. dzień cyklu 1] i leczoną przy zastosowaniu standardowego leczenia), które badacz uzna za powiązane do wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, takiej jak:

   • Neuropatia wywołana chemioterapią
   • Zmęczenie

   • Pozostałości toksyczności po wcześniejszym leczeniu dootrzewnowym: Endokrynnopatie 1. lub 2. stopnia, które mogą obejmować:

     1. Niedoczynność/nadczynność tarczycy
     2. Cukrzyca typu 1
     3. Hiperglikemia
     4. Niewydolność nadnerczy
     5. Zapalenie nadnerczy
     6. Hipopigmentacja skóry (bielactwo nabyte)
9. Każdy stan żołądkowo-jelitowy, który uniemożliwia odpowiednie wchłanianie afatynibu, w tym między innymi niemożność połknięcia leków doustnych, oporne na leczenie nudności i wymioty, przewlekłe choroby przewodu pokarmowego lub wcześniejsza znaczna resekcja jelit, niedrożność jelit lub krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego stopnia 3 lub 4 według CTCAE w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.

10. Aktywne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym IBD [np. choroba Chohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub zapalenie uchyłków], SLE, zespół sarkoidozy, gruźlica, zespół Wegenera, miastenia, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie błony naczyniowej oka, podczas badań przesiewowych. W razie potrzeby dostosuj sformułowanie i rozważ ocenę podczas badań przesiewowych pod kątem badań ze stwierdzoną hepatotoksycznością lub innymi odpowiednimi wymaganiami, historii przeszczepiania narządu wymagającego stosowania leków immunosupresyjnych, kłębuszkowego zapalenia nerek, zespołu nerczycowego, zespołu Fanconiego lub kwasicy kanalików nerkowych w ciągu ostatnich 2 lat przed rozpoczęciem leczenia. leczenie. Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:

    • Pacjenci z bielactwem nabytym lub łysieniem, niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilną podczas hormonalnej terapii zastępczej lub łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego; pacjenci z celiakią kontrolowaną wyłącznie dietą oraz pacjenci bez aktywnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni po konsultacji z głównym badaczem.
    • Dopuszczalne będzie nosicielstwo HbsAg bez aktywnej infekcji wirusowej i objęte profilaktyką entekawirem.
11. Wiadomo, że wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (dodatni przeciwciała HIV 1/2) lub czynne zakażenie gruźlicą był pozytywny (ocena kliniczna, która może obejmować historię kliniczną, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych lub badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką). Czynna lub wcześniej udokumentowana historia pierwotnego niedoboru odporności lub zakażenia wirusem HIV podczas badania przesiewowego.
12. Nieleczona choroba z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), choroba opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisk rdzenia kręgowego. Uwaga: Nie wyklucza się pacjentów leczonych wcześniej z powodu przerzutów do OUN, które są bezobjawowe, stabilne radiologicznie i neurologicznie przez co najmniej 4 tygodnie i nie wymagają stosowania kortykosteroidów (w żadnej dawce) w celu leczenia objawowego przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia.
13. Pacjenci z drugim pierwotnym nowotworem, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, wyleczalnie leczonego raka szyjki macicy in situ lub innych guzów litych leczonych leczniczo bez objawów choroby przez ≤3 lata.
14. Pacjent otrzymał jakąkolwiek żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed przystąpieniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania badanej terapii.
15. Pacjenci obecnie otrzymujący (lub nie mogący zaprzestać stosowania co najmniej 2 tygodnie) przed otrzymaniem pierwszej dawki afatynibu leki, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami CYP1A2 lub silnymi induktorami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym

16. Pacjent spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów kardiologicznych:

    • Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥ 470 ms obliczony na podstawie elektrogramu (EKG) przy użyciu poprawki Friderecia
    • Wszelkie klinicznie istotne nieprawidłowości w rytmie, przewodzeniu lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca III stopnia, blok serca II stopnia, odstęp PR >250 ms.
    • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmicznych, takie jak niewydolność serca, niemożliwa do skorygowania przewlekła hipokaliemia, wrodzony zespół długiego odstępu QT, występowanie zespołu długiego odstępu QT w rodzinie (krewni pierwszego stopnia) lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. roku życia lub jednocześnie stosowane leki wydłużające odstęp QT
    • Niekontrolowane niedociśnienie: skurczowe ciśnienie krwi < 90 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi 60 mmHg lub klinicznie istotne niedociśnienie ortostatyczne, w tym spadek ciśnienia krwi o > 20 mmHg
    • Migotanie przedsionków z częstością akcji komór > 100 uderzeń na minutę w EKG w spoczynku
    • Objawowa niewydolność serca (stopień II-IV według NYHA)
    • Znane obniżone LVEF < 55%
    • Wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia
    • Przebyty lub obecny ostry zawał mięśnia sercowego
    • Ciężka choroba zastawkowa serca
    • Niekontrolowana dławica piersiowa (stopień II-IV Kanadyjskiego Towarzystwa Kardiologicznego pomimo leczenia zachowawczego)
    • Udar lub przejściowy atak niedokrwienny przed badaniem przesiewowym
    • Ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
17. Wszelkie oznaki ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, w tym aktywnej infekcji (wymagającej antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych lub przeciwwirusowych), cukrzycy typu I i II, niekontrolowanych drgawek, skaz krwotocznych, ciężkiej POChP, ciężkiej choroby Parkinsona.

18. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 według NCI CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa nabytego, dużego zabiegu chirurgicznego (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.

    W przypadku nierozwiązanej toksyczności A. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z kierownikiem badania.

    B. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, w przypadku której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia trastuzumabem deruxtekanem, mogą zostać włączeni wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym

19. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe schorzenia żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczyć zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub upośledzić zdolność pacjenta do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
20. Historia czynnego pierwotnego niedoboru odporności
21. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 7 miesięcy po ostatniej dawce trastuzumabu deruxtekanu i afatynibu.
22. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub na którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
23. Historia allogenicznego przeszczepiania narządów.

24. Kryteria płucne:

    • Współistniejące, istotne klinicznie choroby specyficzne dla płuc, w tym między innymi wszelkie podstawowe zaburzenia płuc (np. zatorowość płucna w ciągu trzech miesięcy od włączenia do badania, ciężka astma, ciężka POChP, restrykcyjna choroba płuc, wysięk opłucnowy itp.)
    • Wszelkie choroby autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne (np. Reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Sjogrena, sarkoidoza itp.), jeśli w czasie badania przesiewowego udokumentowano lub podejrzewano zajęcie płuc. Wszystkie szczegółowe informacje na temat zaburzenia należy odnotować w CRF pacjentów objętych badaniem.
    • Wcześniejsza pneumonektomia (cała)