Et fase 1/2-studie af KSQ-001EX, autologe tumorinfiltrerende lymfocytter konstrueret til at inaktivere SOCS1-genet hos patienter med udvalgte avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Diagnosticeret med en af ​​følgende tumortyper:

1. Ikke-operabelt, uhelbredelig og/eller metastatisk histologisk og/eller cytologisk bekræftet melanom (stadie IIIC/IIID eller stadie IV), der er udviklet efter mindst 1 linje af tidligere systemisk terapi, inklusive behandling med anti-PD-1/PD-L1-hæmmer alene eller i kombination med anti-CTLA-4-hæmmer eller anti-LAG-3-antistof. Bemærk: Op til 5 slimhindemelanompatienter kan kun behandles i melanomekspansionskohorte.
2. Histologisk og/eller cytologisk bekræftet primær diagnose af NSCLC, som har udviklet sig på standardterapi, som omfatter behandling med platinbaseret kemoterapi og checkpoint-hæmmerterapi (enten givet i kombination eller sekventielt)

jeg. Deltagere med tumorer, der har kendt handlingsbar molekylær ændring, såsom EGFR, ALK, ROS-1, BRAF, RET, MET og KRAS, skal have udviklet sig med standardrettet molekylær terapi ud over platinbaseret kemoterapi.

c. Lokalt fremskreden, tilbagevendende og/eller metastatisk histologisk og/eller cytologisk bekræftet HNSCC, der tidligere er blevet behandlet med mindst 1 og højst 3 linjers tidligere behandling

jeg. Deltagerne skal have modtaget et platinholdigt kemoterapiregime til behandling af primær tumor i lokalt fremskreden eller metastatisk situation.

ii. Deltagerne skal have modtaget en anti-PD-1/PD-L1 som monoterapi eller i kombination med kemoterapi • Resecerbar(e) læsion(er) til KSQ-001EX-fremstilling (tumor ≥1,5cm2 eller mindst 5 kernebiopsier)

• Mindst 1 målbar læsion pr. RECIST v1.1 (Eisenhauer 2009) efter tumorresektion til KSQ-001EX-fremstilling. Bemærk: Læsioner i tidligere bestrålede områder bør ikke vælges som mållæsion, medmindre strålebehandling var ≥ 3 måneder før, og der har været påvist sygdomsprogression i læsionen
• Alder: mellem 18 - 70 år
• Forventet levetid på ≥ 12 uger
• Genvundet til ≤ grad 1 eller baseline toksicitet (undtagen alopeci, neuropati og endokrinopatier fra tidligere immunterapi) fra tidligere behandling (pr. CTCAE)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret som:

  1. Absolut neutrofiltal (ANC) på ≥ 1 × 109/L
  2. Blodpladetal på ≥ 100,0 × 109/L
  3. Hæmoglobin på ≥ 9,0 g/dL
• Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min.

• Tilstrækkelig leverfunktion defineret som:

  1. Total bilirubin ≤ 2,0 × øvre normalgrænse (ULN), medmindre det er forbundet med Gilberts syndrom
  2. Aspartataminotransferase og alaninaminotransferase ≤ 3,0 × ULN (eller ≤ 5 × ULN hos patienter med levermetastaser)

• Udvaskningsperiode fra tidligere anticancerterapi(er) af en minimumsvarighed (eksklusive brobehandling pr. samtidig medicinering, afsnit 6.4) er påkrævet før den første undersøgelsesbehandling (dvs. start af LDC-behandling) som beskrevet nedenfor:

  1. Målrettet terapi: forudgående målrettet terapi med en BRAK/MEK, EGFR, ALK, receptortyrosinkinase eller et andet rettet middel (f.eks. erlotinib, afatinib, osimertinib, crizotinib, ceritinib), er tilladt, forudsat at udvaskningen varer mindst 21 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst før start af behandlingen (LDC)
  2. Monoklonale antistoffer inden for 21 dage eller 5 halveringstider eller hvad der er længst
  3. Kemoterapi: Adjuverende, neoadjuverende eller definitiv kemoterapi/kemoterapi er tilladt, forudsat at udvaskningen er minimum 21 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest
  4. Strålebehandling: forudgående ekstern strålestråling er tilladt, forudsat at der er gået mindst 14 dage mellem den sidste dosis stråling og den første undersøgelsesbehandling (LDC)
  5. Kirurgi: tidligere kirurgiske indgreb er tilladt, forudsat at sårheling er fundet sted, og at der er gået mindst 14 dage (ved større operative indgreb) før den første undersøgelsesbehandling (LDC)
• Kvindelige deltagere, der er kvinder i den fødedygtige alder (defineret som fysiologisk og anatomisk i stand til at blive gravide), bekræftet af en negativ graviditetstest og samtykke til brugen af ​​en højeffektiv præventionsmetode eller mindst 2 effektive metoder på samme tid under undersøgelsesbehandlingen periode og i op til 3 måneder efter undersøgelsesbehandling (KSQ-001EX infusion). Mandlige deltagere skal være villige til at bruge effektiv barriereprævention (dvs. kondomer) under undersøgelsesbehandlingsperioden og i op til 3 måneder efter undersøgelsesbehandling (KSQ-001EX infusion)
• Er i stand til at forstå og overholde protokolkrav
• Underskrevet og dateret Institutional Review Board (IRB) godkendt informeret samtykkeformular, før protokolstyret screeningsprocedurer udføres

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere organallograft eller tidligere celleterapi, der omfattede LDC eller myeloablativ kemoterapi regime
• Kendt overfølsomhed over for enhver komponent af KSQ-001EX eller hjælpestof, herunder dimethylsulfoxid, humant serumalbumin, LDC-regimen (cyclophosphamid eller fludarabin) eller IL-2 (alt efter behov)

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. grad ≥2 colitis eller Crohns sygdom], systemisk lupus erythematosus, sarkoidosesyndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis], leddegigt osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  1. Deltagere med vitiligo eller alopeci
  2. Deltagere med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonsubstitution og stabile doser af steroider efter immunmedieret hydrofysitis/binyrebarkinsufficiens
  3. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  4. Deltagere med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• Overfølsomhed over for antibiotika af aminoglykosidgruppen (f.eks. streptomycin, gentamicin) eller penicillin
• Aktiv, ukontrolleret samtidig infektion, der kræver IV-antibiotika til stede ved screening
• Uveal og/eller okulær melanom
• Storcellet neuroendokrin NSCLC (defineret som patologi med > 10 % neuroendokrine komponenter)
• Symptomatiske og/eller ubehandlede hjernemetastaser (af enhver størrelse eller antal), inklusive aktive leptomeningeale eller parenkymale metastaser. Bemærk: Deltagere med endeligt behandlede hjernemetastaser kan overvejes til optagelse, hvis de er stabile (defineret som stabile i 1 måned post-centralnervesystemstyret terapi) og ikke kræver igangværende steroidbehandling
• Kvinder, der er gravide eller ammer
• Seropositiv for human immundefektvirus (HIV) 1 eller 2 eller erhvervet immundefektsyndrom eller aktiv infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) Bemærk: Deltagere med positivt HCV-antistof kan være berettiget, hvis HCV-ribonukleinsyre [RNA] er ikke påviselig på en kvantitativ HCV RNA-analyse efter diskussion med sponsoren
• Enhver form for primær immundefekt (f.eks. svær kombineret immundefektsygdom)
• Enhver kendt klinisk signifikant eller samtidig akut leversygdom, herunder viral hepatitis
• Tidligere fast organ eller hæmatopoietisk celletransplantation

• Behov for behandling med steroider i stabile doser (> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende)

  1. Aktuel, oftalmisk eller inhaleret steroidmedicin er tilladt
  2. Anvendelse af systemiske steroider (> 10 mg/dag) er ikke tilladt i 14 dage før tilmelding
  3. Systemiske steroider ≤ 10 mg/dag er tilladt, hvis det kun er til supplerende endokrin
• Levende eller usvækket vaccine < 28 dage før første dosis af LDC-regimen
• Anamnese med slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling
• Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens i henhold til New York Heart Association (NYHA) klassifikation, klasse III eller IV (pr. NYHA klassifikation), ustabil angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 45 %
• Forlængelse af QT/QTc-interval (QTc-interval > 480 msek) ved brug af Frederica-metoden til QTc-analyse
• Ude af stand til at gå en distance på 80 % forudsagt for alder og køn eller udvikle hypoxi (SPO2 < 90 %) under en 6-minutters gangtest (denne test kan udføres i stedet for lungefunktionstest [PFT] for dem, der ikke er i stand til at udføre en pålidelig PFT på grund af kompleks øvre luftvejsanatomi)
• > 80 % stenose baseret på carotis doppler ultralyd for patienter med NSCLC og HNSCC med > 35 pack års rygehistorie

• Obstruktiv eller restriktiv lungesygdom

  • Post-bronkodilatatorværdier: forceret eksspiratorisk volumen (FEV1)/forceret vitalkapacitet > 70 % eller FEV1 > 50 % af forudsagt normal er påkrævet for at komme ind i studiet
• Mistænkt aktiv pneumonitis eller interstitiel lungesygdom (bekræftet ved radiografi eller computertomografi [CT])
• Behandling på et andet studie med et andet terapeutisk interventionsstudie inden for 28 dage til start af LDC-regimen
• Kendt yderligere malignitet, der er aktiv og/eller progressiv, kræver behandling; undtagelser, herunder basalcelle- eller planocellulær hudkræft, eller anden kræftform, for hvilken deltageren har været sygdomsfri i mindst 2 år
• Psykiatrisk sygdom, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, som bestemt af investigator
• Andre alvorlige, akutte eller kroniske medicinske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemiddel, eller som kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne, og efter investigatorens vurdering, ville deltageren være upassende for studiet.