Eine Phase-1/2-Studie zu KSQ-001EX, autologen tumorinfiltrierenden Lymphozyten, die zur Inaktivierung des SOCS1-Gens entwickelt wurden, bei Patienten mit ausgewählten fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Bei Ihnen wurde eine der folgenden Tumorarten diagnostiziert:

1. Nicht resezierbares, unheilbares und/oder metastasiertes, histologisch und/oder zytologisch bestätigtes Melanom (Stadium IIIC/IIID oder Stadium IV), das nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapielinie, einschließlich Behandlung mit Anti-PD-1/PD-L1-Inhibitor allein, fortgeschritten ist oder in Kombination mit einem Anti-CTLA-4-Inhibitor oder einem Anti-LAG-3-Antikörper. Hinweis: Bis zu 5 Patienten mit Schleimhautmelanom können nur in der Melanom-Expansionskohorte behandelt werden.
2. Histologisch und/oder zytologisch bestätigte Primärdiagnose von NSCLC, das unter einer Standardtherapie fortgeschritten ist, die eine Behandlung mit platinbasierter Chemotherapie und Checkpoint-Inhibitor-Therapie (entweder in Kombination oder nacheinander verabreicht) umfasst.

ich. Teilnehmer mit Tumoren, die bekannte umsetzbare molekulare Veränderungen wie EGFR, ALK, ROS-1, BRAF, RET, MET und KRAS aufweisen, müssen zusätzlich zur platinbasierten Chemotherapie eine standardmäßige gerichtete molekulare Therapie erhalten haben.

C. Lokal fortgeschrittenes, rezidivierendes und/oder metastasiertes, histologisch und/oder zytologisch bestätigtes HNSCC, das zuvor mit mindestens einer und höchstens drei Therapielinien behandelt wurde

ich. Die Teilnehmer müssen eine platinhaltige Chemotherapie zur Behandlung von Primärtumoren im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Zustand erhalten haben.

ii. Die Teilnehmer müssen ein Anti-PD-1/PD-L1 als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten haben. • Resektable(n) Läsion(en) für die KSQ-001EX-Herstellung (Tumor ≥1,5 cm2 oder mindestens 5 Kernbiopsien).

• Mindestens 1 messbare Läsion gemäß RECIST v1.1 (Eisenhauer 2009) nach Tumorresektion für die KSQ-001EX-Herstellung. Hinweis: Läsionen in zuvor bestrahlten Bereichen sollten nicht als Zielläsion ausgewählt werden, es sei denn, die Strahlenbehandlung erfolgte ≥ 3 Monate zuvor, und dies ist auch der Fall zeigte ein Fortschreiten der Krankheit in der Läsion
• Alter: zwischen 18 und 70 Jahren
• Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen
• Genesung auf ≤ Grad 1 oder Ausgangstoxizität (außer Alopezie, Neuropathie und Endokrinopathien aufgrund einer vorherigen Immuntherapie) von der vorherigen Therapie (gemäß CTCAE)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1

• Angemessene Knochenmarksfunktion, definiert als:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) von ≥ 1 × 109/L
  2. Thrombozytenzahl von ≥ 100,0 × 109/L
  3. Hämoglobin von ≥ 9,0 g/dl
• Angemessene Nierenfunktion, definiert als berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min

• Angemessene Leberfunktion, definiert als:

  1. Gesamtbilirubin ≤ 2,0 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern kein Zusammenhang mit dem Gilbert-Syndrom besteht
  2. Aspartataminotransferase und Alaninaminotransferase ≤ 3,0 × ULN (oder ≤ 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)

• Vor der ersten Studienbehandlung (d. h. Beginn der LDC-Therapie) ist eine Auswaschphase von mindestens einer Mindestdauer (ausgenommen Überbrückungstherapie gemäß Begleitmedikation, Abschnitt 6.4) erforderlich, wie unten beschrieben:

  1. Gezielte Therapie: Eine vorherige gezielte Therapie mit BRAK/MEK, EGFR, ALK, Rezeptortyrosinkinase oder einem anderen gezielten Wirkstoff (z. B. Erlotinib, Afatinib, Osimertinib, Crizotinib, Ceritinib) ist zulässig, sofern die Auswaschphase mindestens 21 Tage beträgt oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert länger ist, vor Beginn der Therapie (LDC)
  2. Monoklonale Antikörper innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten oder je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
  3. Chemotherapie: Adjuvante, neoadjuvante oder definitive Chemotherapie/Radiochemotherapie ist zulässig, sofern die Auswaschphase mindestens 21 Tage oder 5 Halbwertszeiten beträgt, je nachdem, welcher Wert kürzer ist
  4. Strahlentherapie: Eine vorherige externe Bestrahlung ist zulässig, sofern zwischen der letzten Strahlendosis und der ersten Studienbehandlung (LDC) mindestens 14 Tage vergangen sind.
  5. Operation: Frühere chirurgische Eingriffe sind zulässig, sofern eine Wundheilung stattgefunden hat und vor der ersten Studienbehandlung (LDC) mindestens 14 Tage vergangen sind (bei größeren operativen Eingriffen).
• Weibliche Teilnehmerinnen, bei denen es sich um Frauen im gebärfähigen Alter handelt (definiert als physiologisch und anatomisch in der Lage, schwanger zu werden), bestätigten einen negativen Schwangerschaftstest und stimmten der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode oder von mindestens zwei wirksamen Methoden gleichzeitig während der Studienbehandlung zu Zeitraum und für bis zu 3 Monate nach der Studienbehandlung (KSQ-001EX-Infusion). Männliche Teilnehmer müssen bereit sein, während des Studienbehandlungszeitraums und bis zu 3 Monate nach der Studienbehandlung (KSQ-001EX-Infusion) eine wirksame Barriere-Verhütungsmethode (z. B. Kondome) anzuwenden.
• Kann Protokollanforderungen verstehen und einhalten
• Unterzeichnetes und datiertes vom Institutional Review Board (IRB) genehmigtes Einverständnisformular, bevor protokollgesteuerte Screening-Verfahren durchgeführt werden

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Organtransplantation oder vorherige Zelltherapie, einschließlich LDC oder myeloablativer Chemotherapie
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von KSQ-001EX oder einen Hilfsstoff, einschließlich Dimethylsulfoxid, Humanserumalbumin, LDC-Regime (Cyclophosphamid oder Fludarabin) oder IL-2 (sofern zutreffend)

• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis Grad ≥2 oder Morbus Crohn], systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis], rheumatoide Arthritis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  1. Teilnehmer mit Vitiligo oder Alopezie
  2. Teilnehmer mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die nach immunvermittelter Hydrophysitis/Nebenniereninsuffizienz stabil auf Hormonersatz und stabile Steroiddosen angewiesen ist
  3. Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf
  4. Teilnehmer mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können
• Überempfindlichkeit gegen Antibiotika der Aminoglykosidgruppe (z. B. Streptomycin, Gentamicin) oder Penicillin
• Aktive, unkontrollierte gleichzeitige Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert, liegt beim Screening vor
• Aderhaut- und/oder Augenmelanom
• Großzelliges neuroendokrines NSCLC (definiert als Pathologie mit > 10 % neuroendokrinen Komponenten)
• Symptomatische und/oder unbehandelte Hirnmetastasen (jeglicher Größe und Anzahl), einschließlich aktiver leptomeningealer oder parenchymaler Metastasen. Hinweis: Teilnehmer mit definitiv behandelten Hirnmetastasen können für die Aufnahme in Betracht gezogen werden, wenn sie stabil sind (definiert als stabil für einen Monat nach der auf das Zentralnervensystem gerichteten Therapie) und keine fortlaufende Steroidbehandlung erforderlich ist
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Seropositiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV) 1 oder 2 oder das erworbene Immundefizienzsyndrom oder eine aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Hinweis: Teilnehmer mit positivem HCV-Antikörper können teilnahmeberechtigt sein, wenn HCV-Ribonukleinsäure [RNA] ist nach Rücksprache mit dem Sponsor mit einem quantitativen HCV-RNA-Assay nicht nachweisbar
• Jede Form der primären Immunschwäche (z. B. schwere kombinierte Immunschwächekrankheit)
• Jede bekannte klinisch signifikante oder gleichzeitig auftretende akute Lebererkrankung, einschließlich Virushepatitis
• Vorherige Transplantation solider Organe oder hämatopoetischer Zellen

• Notwendigkeit einer Behandlung mit Steroiden in stabilen Dosen (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent)

  1. Topische, ophthalmologische oder inhalative Steroidmedikamente sind erlaubt
  2. Die systemische Anwendung von Steroiden (> 10 mg/Tag) ist 14 Tage vor der Einschreibung nicht gestattet
  3. Systemische Steroide ≤ 10 mg/Tag sind nur zur endokrinen Ergänzung zulässig
• Lebendimpfstoff oder unverdünnter Impfstoff < 28 Tage vor der ersten Dosis des LDC-Regimes
• Vorgeschichte von Schlaganfall, vorübergehender ischämischer Attacke, instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Symptomatische Herzinsuffizienz gemäß der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA), Klasse III oder IV (gemäß NYHA-Klassifikation), instabile Angina pectoris, klinisch signifikante Herzrhythmusstörung oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 45 %
• Verlängerung des QT/QTc-Intervalls (QTc-Intervall > 480 ms) unter Verwendung der Frederica-Methode der QTc-Analyse
• Unfähig, die für Alter und Geschlecht vorgesehene Distanz von 80 % zurückzulegen oder während eines 6-Minuten-Gehtests eine Hypoxie zu entwickeln (SPO2 < 90 %). zuverlässige PFT aufgrund der komplexen Anatomie der oberen Atemwege)
• > 80 % Stenose basierend auf Karotis-Doppler-Ultraschall bei Patienten mit NSCLC und HNSCC mit einer Rauchergeschichte von > 35 Packungsjahren

• Obstruktive oder restriktive Lungenerkrankung

  • Post-Bronchodilatator-Werte: Forciertes Exspirationsvolumen (FEV1)/forcierte Vitalkapazität > 70 % oder FEV1 > 50 % des vorhergesagten Normalwerts sind für die Studienaufnahme erforderlich
• Verdacht auf aktive Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung (bestätigt durch Röntgen oder Computertomographie [CT])
• Behandlung in einer anderen Studie mit einer anderen therapeutischen Interventionsstudie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der LDC-Therapie
• Bekannte zusätzliche maligne Erkrankung, die aktiv und/oder fortschreitend ist und eine Behandlung erfordert; Ausnahmen umfassen Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut oder andere Krebsarten, an denen der Teilnehmer seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei ist
• Psychiatrische Erkrankung, die die Einhaltung der vom Prüfarzt festgelegten Studienanforderungen einschränken würde
• Andere schwere, akute oder chronische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Teilnahme an der Studie oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfers den Teilnehmer unangemessen wären für das Studium.