Исследование фазы 1/2 KSQ-001EX, аутологичных лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, созданных для инактивации гена SOCS1, у пациентов с некоторыми распространенными солидными опухолями

Критерии включения:

• Диагностирован один из следующих типов опухолей:

1. Нерезектабельная, неизлечимая и/или метастатическая меланома, подтвержденная гистологически и/или цитологически (стадия IIIC/IIID или стадия IV), которая прогрессировала после как минимум 1 линии предшествующей системной терапии, включая лечение только ингибитором анти-PD-1/PD-L1 или в сочетании с ингибитором анти-CTLA-4 или антителом против LAG-3. Примечание. До 5 пациентов с меланомой слизистой оболочки можно лечить только в когорте с расширением меланомы.
2. Гистологически и/или цитологически подтвержденный первичный диагноз НМРЛ, который прогрессировал на фоне стандартной терапии, которая включает лечение химиотерапией на основе платины и терапией ингибиторами контрольных точек (либо в комбинации, либо последовательно)

я. Участники с опухолями, которые имеют эффективные молекулярные изменения, такие как EGFR, ALK, ROS-1, BRAF, RET, MET и KRAS, должны были прогрессировать при стандартной направленной молекулярной терапии в дополнение к химиотерапии на основе платины.

в. Местно-распространенный, рецидивирующий и/или метастатический гистологически и/или цитологически подтвержденный HNSCC, который ранее лечился как минимум 1 и не более 3 линиями предшествующей терапии.

я. Участники должны были пройти курс химиотерапии, содержащий платину, для лечения первичной опухоли в местно-распространенной или метастатической форме.

ii. Участники должны были получить анти-PD-1/PD-L1 в качестве монотерапии или в сочетании с химиотерапией. • Операбельные поражения для производства KSQ-001EX (опухоль ≥1,5 см2 или не менее 5 кор-биопсии)

• По крайней мере, 1 измеримое поражение согласно RECIST v1.1 (Eisenhauer 2009) после резекции опухоли для производства KSQ-001EX. Примечание. Поражения в ранее облученных областях не следует выбирать в качестве целевого поражения, за исключением случаев, когда лучевая терапия проводилась ≥ 3 месяцев до этого и продемонстрировано прогрессирование заболевания в очаге поражения
• Возраст: от 18 до 70 лет
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель
• Восстановление до ≤ степени 1 или исходной токсичности (за исключением алопеции, нейропатии и эндокринопатий, вызванных предшествующей иммунотерапией) от предшествующей терапии (согласно CTCAE)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1

• Адекватная функция костного мозга определяется как:

  1. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1 × 109/л
  2. Количество тромбоцитов ≥ 100,0 × 109/л
  3. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
• Адекватная функция почек определяется как расчетный клиренс креатинина (Кокрофт-Голт) ≥ 40 мл/мин.

• Адекватная функция печени определяется как:

  1. Общий билирубин ≤ 2,0 × верхняя граница нормы (ВГН), если это не связано с синдромом Жильбера.
  2. Аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза ≤ 3,0 × ВГН (или ≤ 5 × ВГН у пациентов с метастазами в печени)

• Перед первым исследуемым лечением (т. е. началом терапии НЛД) требуется период вымывания от предшествующей противораковой терапии(й) минимальной продолжительности (исключая переходную терапию в рамках сопутствующего препарата, раздел 6.4), как подробно описано ниже:

  1. Таргетная терапия: разрешена предварительная таргетная терапия BRAK/MEK, EGFR, ALK, рецепторной тирозинкиназой или агентом другого направленного действия (например, эрлотинибом, афатинибом, осимертинибом, кризотинибом, церитинибом) при условии, что период отмывания составляет минимум 21 день. или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что дольше до начала терапии (LDC)
  2. Моноклональные антитела в течение 21 дня или 5 периодов полураспада или в зависимости от того, что дольше.
  3. Химиотерапия: разрешена адъювантная, неоадъювантная или окончательная химиотерапия/химиолучевая терапия при условии, что период вымывания составляет минимум 21 день или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что короче.
  4. Лучевая терапия: предварительное внешнее лучевое облучение разрешено при условии, что между последней дозой облучения и первым исследуемым лечением (LDC) прошло не менее 14 дней.
  5. Хирургическое вмешательство: предыдущие хирургические процедуры разрешены при условии, что произошло заживление раны и прошло не менее 14 дней (для крупных оперативных процедур) до первого исследуемого лечения (LDC).
• Участницы-женщины, являющиеся женщинами детородного возраста (определяемыми как физиологически и анатомически способные забеременеть), с подтвержденным отрицательным тестом на беременность и согласием на использование высокоэффективного метода контрацепции или как минимум двух эффективных методов одновременно во время исследуемого лечения. период и до 3 месяцев после исследуемого лечения (инфузия KSQ-001EX). Участники мужского пола должны быть готовы использовать эффективную барьерную контрацепцию (т. е. презервативы) в течение периода исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после исследуемого лечения (инфузия KSQ-001EX).
• Способен понимать и соблюдать требования протокола.
• Подписанная и датированная Институциональным наблюдательным советом (IRB) форма информированного согласия, утвержденная до выполнения любых процедур скрининга, предусмотренных протоколом.

Критерий исключения:

• Предыдущая аллотрансплантация органов или предшествующая клеточная терапия, включающая режим LDC или миелоаблативной химиотерапии.
• Известная гиперчувствительность к любому компоненту KSQ-001EX или вспомогательному веществу, включая диметилсульфоксид, человеческий сывороточный альбумин, схему LDC (циклофосфамид или флударабин) или IL-2 (в зависимости от обстоятельств).

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит ≥2 степени или болезнь Крона], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом], ревматоидный артрит и т. д.]). Исключениями из этого критерия являются:

  1. Участники с витилиго или алопецией
  2. Участники с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильным при заместительной гормональной терапии и стабильных дозах стероидов после иммуноопосредованного гидрофизита/надпочечниковой недостаточности.
  3. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  4. Участники с целиакией, контролируемой только диетой
• Повышенная чувствительность к антибиотикам группы аминогликозидов (например, стрептомицину, гентамицину) или пенициллину.
• Активная неконтролируемая сопутствующая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков при скрининге
• Увеальная и/или глазная меланома
• Крупноклеточный нейроэндокринный НМРЛ (определяется как патология с > 10% нейроэндокринных компонентов)
• Симптоматические и/или нелеченные метастазы в головной мозг (любого размера и количества), включая активные лептоменингеальные или паренхиматозные метастазы. Примечание. Участники с метастазами в головной мозг, прошедшие окончательное лечение, могут быть рассмотрены для включения в список, если они стабильны (определяются как стабильные для 1-месячной терапии, направленной на центральную нервную систему) и не требуют постоянного лечения стероидами.
• Беременные или кормящие женщины
• Серопозитивный к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) 1 или 2, или синдром приобретенного иммунодефицита, или активная инфекция вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС). Примечание. Участники с положительным результатом на антитела к ВГС могут иметь право на участие, если рибонуклеиновая кислота ВГС [РНК] не обнаруживается при количественном анализе РНК ВГС после обсуждения со спонсором
• Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит)
• Любое известное клинически значимое или сопутствующее острое заболевание печени, включая вирусный гепатит.
• Предыдущая трансплантация паренхиматозных органов или гемопоэтических клеток

• Необходимость лечения стероидами в стабильных дозах (> 10 мг/день преднизолона или его эквивалента)

  1. Разрешены местные, офтальмологические или ингаляционные стероидные препараты.
  2. Системное применение стероидов (> 10 мг/день) запрещено за 14 дней до включения в программу.
  3. Системные стероиды в дозе < 10 мг/день разрешены только в качестве дополнительных эндокринных препаратов.
• Живая или неаттенуированная вакцина < 28 дней до введения первой дозы схемы LDC.
• Инсульт в анамнезе, транзиторная ишемическая атака, нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Симптоматическая застойная сердечная недостаточность по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), класс III или IV (по классификации NYHA), нестабильная стенокардия, клинически значимая аритмия сердца или фракция выброса левого желудочка < 45%.
• Удлинение интервала QT/QTc (интервал QTc > 480 мс) с использованием метода анализа QTc по Фредерике
• Невозможно пройти расстояние, равное 80 % прогнозируемого для данного возраста и пола, или развивается гипоксия (SPO2 < 90 %) во время 6-минутного теста ходьбы (этот тест можно проводить вместо функционального теста легких [PFT] для тех, кто не может выполнить надежный PFT благодаря сложной анатомии верхних дыхательных путей)
• > 80% стеноз по данным каротидной допплерографии у пациентов с НМРЛ и HNSCC со стажем курения > 35 пачек лет.

• Обструктивное или рестриктивное заболевание легких

  • Постбронхолитические значения: объем форсированного выдоха (ОФВ1)/форсированная жизненная емкость легких > 70% или ОФВ1 > 50% от прогнозируемого нормального значения необходимы для включения в исследование.
• Подозрение на активный пневмонит или интерстициальное заболевание легких (подтверждено рентгенографией или компьютерной томографией [КТ])
• Лечение в рамках другого исследования совместно с другим терапевтическим интервенционным исследованием в течение 28 дней до начала режима LDC.
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, активное и/или прогрессирующее, требующее лечения; исключения, включая базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи или другой рак, от которого участник не болел в течение как минимум 2 лет.
• Психическое заболевание, которое может ограничить соблюдение требований исследования, по определению исследователя.
• Другое тяжелое, острое или хроническое заболевание или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или которые могут помешать интерпретации результатов исследования, и, по мнению исследователя, будет ли участник неуместным для учебы.