Un estudio de fase 1/2 de KSQ-001EX, linfocitos infiltrantes de tumores autólogos diseñados para inactivar el gen SOCS1, en pacientes con tumores sólidos avanzados seleccionados

Criterios de inclusión:

• Diagnosticado con uno de los siguientes tipos de tumores:

1. Melanoma irresecable, incurable y/o metastásico confirmado histológica y/o citológicamente (estadio IIIC/IIID o estadio IV) que ha progresado después de al menos 1 línea de terapia sistémica previa, incluido el tratamiento con inhibidor anti-PD-1/PD-L1 solo o en combinación con un inhibidor anti-CTLA-4 o un anticuerpo anti-LAG-3. Nota: Se pueden tratar hasta 5 pacientes con melanoma de mucosas únicamente en la cohorte de expansión de melanoma.
2. Diagnóstico primario de NSCLC confirmado histológicamente y/o citológicamente que ha progresado con la terapia estándar que incluye tratamiento con quimioterapia basada en platino y terapia con inhibidores de puntos de control (ya sea administrados en combinación o de forma secuencial)

i. Los participantes con tumores que tengan alteraciones moleculares procesables conocidas, como EGFR, ALK, ROS-1, BRAF, RET, MET y KRAS, deben haber progresado con la terapia molecular dirigida estándar además de la quimioterapia basada en platino.

C. HNSCC localmente avanzado, recurrente y/o metastásico confirmado histológicamente y/o citológicamente que ha sido tratado previamente con al menos 1 y no más de 3 líneas de terapia previa.

i. Los participantes deben haber recibido un régimen de quimioterapia que contenga platino para el tratamiento del tumor primario en un entorno localmente avanzado o metastásico.

ii. Los participantes deben haber recibido un anti-PD-1/PD-L1 como monoterapia o en combinación con quimioterapia. • Lesiones resecables para la fabricación de KSQ-001EX (tumor ≥1,5 cm2 o al menos 5 biopsias centrales).

• Al menos 1 lesión medible según RECIST v1.1 (Eisenhauer 2009) después de la resección del tumor para la fabricación de KSQ-001EX Nota: Las lesiones en áreas previamente irradiadas no deben seleccionarse como lesión objetivo a menos que el tratamiento con radiación haya sido ≥ 3 meses antes y haya habido progresión demostrada de la enfermedad en la lesión
• Edad: entre 18 - 70 años
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas
• Recuperado a ≤ Grado 1 o toxicidad inicial (excepto alopecia, neuropatía y endocrinopatías de inmunoterapia previa) de terapia previa (según CTCAE)
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0 o 1

• Función adecuada de la médula ósea definida como:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) de ≥ 1 × 109/L
  2. Recuento de plaquetas ≥ 100,0 × 109/L
  3. Hemoglobina de ≥ 9,0 g/dL
• Función renal adecuada definida como aclaramiento de creatinina calculado (Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min

• Función hepática adecuada definida como:

  1. Bilirrubina total ≤ 2,0 × límite superior normal (LSN) a menos que esté asociada con el síndrome de Gilbert
  2. Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa ≤ 3,0 × LSN (o ≤ 5 × LSN en pacientes con metástasis hepáticas)

• Se requiere un período de lavado de terapias anticancerígenas previas de una duración mínima (excluyendo la terapia puente según el medicamento concomitante, Sección 6.4) antes del primer tratamiento del estudio (es decir, el inicio de la terapia LDC) como se detalla a continuación:

  1. Terapia dirigida: se permite la terapia dirigida previa con BRAK/MEK, EGFR, ALK, receptor tirosina quinasa u otro agente dirigido (p. ej., erlotinib, afatinib, osimertinib, crizotinib, ceritinib), siempre que el periodo de lavado sea de un mínimo de 21 días. o 5 vidas medias, la que sea más larga antes del inicio del tratamiento (LDC)
  2. Anticuerpos monoclonales dentro de 21 días o 5 vidas medias o lo que sea más largo
  3. Quimioterapia: se permite quimioterapia/quimiorradiación adyuvante, neoadyuvante o definitiva siempre que el período de lavado sea de un mínimo de 21 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto.
  4. Radioterapia: se permite la radiación previa con haz externo siempre que hayan transcurrido un mínimo de 14 días entre la última dosis de radiación y el primer tratamiento del estudio (LDC)
  5. Cirugía: se permiten procedimientos quirúrgicos previos siempre que se haya producido la cicatrización de la herida y hayan transcurrido al menos 14 días (para procedimientos operativos mayores) antes del primer tratamiento del estudio (LDC)
• Participantes femeninas en edad fértil (definidas como fisiológica y anatómicamente capaces de quedar embarazadas), con una prueba de embarazo negativa confirmada y aceptación del uso de un método anticonceptivo altamente eficaz o al menos 2 métodos eficaces al mismo tiempo durante el tratamiento del estudio. período y hasta 3 meses después del tratamiento del estudio (infusión de KSQ-001EX). Los participantes masculinos deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz (es decir, condones) durante el período de tratamiento del estudio y hasta 3 meses después del tratamiento del estudio (infusión de KSQ-001EX).
• Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo.
• Formulario de consentimiento informado aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) firmado y fechado antes de realizar cualquier procedimiento de detección dirigido por el protocolo.

Criterio de exclusión:

• Aloinjerto de órgano previo o terapia celular previa que incluyó LDC o régimen de quimioterapia mieloablativa
• Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de KSQ-001EX o excipiente, incluido dimetilsulfóxido, albúmina sérica humana, régimen LDC (ciclofosfamida o fludarabina) o IL-2 (según corresponda)

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis de grado ≥2 o enfermedad de Crohn], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis], artritis reumatoide, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  1. Participantes con vitíligo o alopecia.
  2. Participantes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal y dosis estables de esteroides después de hidrofisitis/insuficiencia suprarrenal inmunomediada
  3. Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica.
  4. Participantes con enfermedad celíaca controlada únicamente con dieta
• Hipersensibilidad a los antibióticos del grupo de los aminoglucósidos (p. ej., estreptomicina, gentamicina) o penicilina.
• Infección concurrente activa e incontrolada que requiere antibióticos intravenosos presentes en la selección
• Melanoma uveal y/u ocular
• NSCLC neuroendocrino de células grandes (definido como patología con > 10% de componentes neuroendocrinos)
• Metástasis cerebrales sintomáticas y/o no tratadas (de cualquier tamaño o número), incluidas metástasis leptomeníngeas o parenquimatosas activas. Nota: Los participantes con metástasis cerebrales tratadas definitivamente pueden ser considerados para la inscripción si están estables (definido como estable durante 1 mes después de la terapia dirigida al sistema nervioso central) y no requieren tratamiento continuo con esteroides.
• Mujeres que están embarazadas o amamantando.
• Seropositivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1 o 2 o síndrome de inmunodeficiencia adquirida, o infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) Nota: Los participantes con anticuerpos positivos contra el VHC pueden ser elegibles si tienen ácido ribonucleico [ARN] del VHC es indetectable en un ensayo cuantitativo de ARN del VHC, previa discusión con el patrocinador
• Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (p. ej., enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave)
• Cualquier enfermedad hepática aguda conocida, clínicamente significativa o concurrente, incluida la hepatitis viral.
• Trasplante previo de órgano sólido o de células hematopoyéticas

• Necesidad de tratamiento con esteroides a dosis estables (> 10 mg/día de prednisona o equivalente)

  1. Se permiten medicamentos esteroides tópicos, oftálmicos o inhalados.
  2. No se permite el uso de esteroides sistémicos (> 10 mg/día) durante los 14 días anteriores a la inscripción.
  3. Se permiten esteroides sistémicos ≤ 10 mg/día si solo se utilizan como complemento endocrino.
• Vacuna viva o no atenuada < 28 días antes de la primera dosis del régimen LDC
• Antecedentes de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, angina inestable o infarto de miocardio, dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA), clase III o IV (según la clasificación de la NYHA), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca clínicamente significativa o fracción de eyección del ventrículo izquierdo <45 %
• Prolongación del intervalo QT/QTc (intervalo QTc > 480 ms) utilizando el método Frederica de análisis QTc
• No poder caminar una distancia del 80% prevista para la edad y el sexo o desarrollar hipoxia (SPO2 <90%) durante una prueba de caminata de 6 minutos (esta prueba se puede realizar en lugar de la prueba de función pulmonar [PFT] para aquellos que no pueden realizar una PFT confiable debido a la compleja anatomía de las vías respiratorias superiores)
• > 80 % de estenosis según la ecografía Doppler carotídea para pacientes con NSCLC y HNSCC con antecedentes de tabaquismo de > 35 paquetes por año

• Enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva

  • Valores posbroncodilatadores: se requieren volumen espiratorio forzado (FEV1)/capacidad vital forzada > 70 % o FEV1 > 50 % del valor normal previsto para ingresar al estudio.
• Sospecha de neumonitis activa o enfermedad pulmonar intersticial (confirmada por radiografía o tomografía computarizada [TC])
• Tratamiento en otro estudio con otro estudio intervencionista terapéutico en investigación dentro de los 28 días posteriores al inicio del régimen LDC
• Malignidad adicional conocida que es activa y/o progresiva y requiere tratamiento; excepciones que incluyen cáncer de piel de células basales o de células escamosas, u otro cáncer para el cual el participante no haya padecido la enfermedad durante al menos 2 años
• Enfermedad psiquiátrica que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio, según lo determine el investigador.
• Otra afección médica o anomalía de laboratorio grave, aguda o crónica que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, sería inapropiada para el participante. para el estudio.