Studie fáze 1/2 KSQ-001EX, autologní nádor infiltrující lymfocyty navržené k inaktivaci genu SOCS1, u pacientů s vybranými pokročilými pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

• Diagnostikován jedním z následujících typů nádorů:

1. Neresekabilní, nevyléčitelný a/nebo metastatický histologicky a/nebo cytologicky potvrzený melanom (stadium IIIC/IIID nebo stadium IV), který progredoval po alespoň 1 linii předchozí systémové léčby včetně léčby samotným inhibitorem anti-PD-1/PD-L1 nebo v kombinaci s anti-CTLA-4 inhibitorem nebo anti-LAG-3 protilátkou. Poznámka: Pouze v kohortě expanze melanomu lze léčit až 5 pacientů s melanomem sliznice.
2. Histologicky a/nebo cytologicky potvrzená primární diagnóza NSCLC, která pokročila při standardní terapii, která zahrnuje léčbu chemoterapií na bázi platiny a terapii inhibitorem kontrolního bodu (buď podávanou v kombinaci nebo postupně)

i. Účastníci s nádory, které mají známou účinnou molekulární alteraci, jako je EGFR, ALK, ROS-1, BRAF, RET, MET a KRAS, museli kromě chemoterapie na bázi platiny pokročit ve standardní řízené molekulární terapii.

C. Lokálně pokročilý, recidivující a/nebo metastatický histologicky a/nebo cytologicky potvrzený HNSCC, který byl dříve léčen alespoň 1 a ne více než 3 liniemi předchozí terapie

i. Účastníci museli dostat chemoterapeutický režim obsahující platinu pro léčbu primárního nádoru v lokálně pokročilém nebo metastatickém stavu.

ii. Účastníci museli dostat anti-PD-1/PD-L1 jako monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií • Resekabilní léze (léze) pro výrobu KSQ-001EX (nádor ≥1,5 cm2 nebo alespoň 5 základních biopsií)

• Alespoň 1 měřitelná léze na RECIST v1.1 (Eisenhauer 2009) po resekci tumoru pro výrobu KSQ-001EX Poznámka: Léze v dříve ozářených oblastech by neměly být vybrány jako cílová léze, pokud radiační léčba nebyla ≥ 3 měsíce před a došlo k prokázala progresi onemocnění v lézi
• Věk: mezi 18 - 70 lety
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů
• Obnoveno na toxicitu ≤ 1. stupně nebo výchozí hodnoty (kromě alopecie, neuropatie a endokrinopatií z předchozí imunoterapie) z předchozí terapie (podle CTCAE)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

• Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná jako:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 × 109/l
  2. Počet krevních destiček ≥ 100,0 × 109/l
  3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Adekvátní funkce ledvin definovaná jako vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min

• Přiměřená funkce jater definovaná jako:

  1. Celkový bilirubin ≤ 2,0 × horní hranice normy (ULN), pokud není spojen s Gilbertovým syndromem
  2. Aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza ≤ 3,0 × ULN (nebo ≤ 5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami)

• Před první léčbou ve studii (tj. zahájením léčby LDC) je vyžadováno vymývací období z předchozí protinádorové léčby o minimální délce (s výjimkou překlenovací terapie podle Souběžné medikace, oddíl 6.4), jak je podrobně uvedeno níže:

  1. Cílená léčba: předchozí cílená léčba BRAK/MEK, EGFR, ALK, receptorová tyrozinkináza nebo jiná cílená látka (např. erlotinib, afatinib, osimertinib, krizotinib, ceritinib), je povolena za předpokladu, že vymývací doba je minimálně 21 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší před zahájením léčby (LDC)
  2. Monoklonální protilátky do 21 dnů nebo 5 poločasů nebo podle toho, co je delší
  3. Chemoterapie: adjuvantní, neoadjuvantní nebo definitivní chemoterapie/chemoradiace je povolena za předpokladu, že vymývání je minimálně 21 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší
  4. Radiační terapie: předchozí ozáření zevním paprskem je povoleno za předpokladu, že mezi poslední dávkou záření a první studijní léčbou (LDC) uplynulo minimálně 14 dní.
  5. Chirurgie: předchozí chirurgický zákrok (procedury) je povolen za předpokladu, že došlo k zahojení rány a uplynulo alespoň 14 dní (u velkých operačních výkonů) před první léčbou ve studii (LDC)
• Účastnice, které jsou ženami ve fertilním věku (definované jako fyziologicky a anatomicky schopné otěhotnět), potvrzeným negativním těhotenským testem a souhlasem s používáním vysoce účinné antikoncepční metody nebo alespoň 2 účinných metod současně během studijní léčby období a až 3 měsíce po studijní léčbě (infuze KSQ-001EX). Mužští účastníci musí být ochotni používat účinnou bariérovou antikoncepci (tj. kondomy) během studijního léčebného období a po dobu 3 měsíců po studijní léčbě (infuze KSQ-001EX)
• Schopný porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je
• Podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu schválený Institutional Review Board (IRB) před provedením jakýchkoliv protokolem řízených screeningových postupů

Kritéria vyloučení:

• Předchozí orgánový aloštěp nebo předchozí buněčná terapie, která zahrnovala LDC nebo režim myeloablativní chemoterapie
• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku KSQ-001EX nebo pomocnou látku včetně dimethylsulfoxidu, lidského sérového albuminu, režimu LDC (cyklofosfamid nebo fludarabin) nebo IL-2 (podle potřeby)

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida ≥2 nebo Crohnova choroba], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou], revmatoidní artritida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  1. Účastníci s vitiligem nebo alopecií
  2. Účastníci s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci a stabilních dávkách steroidů po imunitně zprostředkované hydrofyzitidě/adrenální insuficienci
  3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  4. Účastníci s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• Hypersenzitivita na antibiotika skupiny aminoglykosidů (např. streptomycin, gentamicin) nebo penicilin
• Aktivní, nekontrolovaná souběžná infekce vyžadující IV antibiotika přítomná při screeningu
• Uveální a/nebo oční melanom
• Velkobuněčný neuroendokrinní NSCLC (definovaný jako patologie s > 10 % neuroendokrinních složek)
• Symptomatické a/nebo neléčené metastázy v mozku (jakékoli velikosti nebo počtu) včetně aktivních leptomeningeálních nebo parenchymálních metastáz. Poznámka: Účastníci s definitivně léčenými mozkovými metastázami mohou být zváženi pro zařazení, pokud jsou stabilní (definováno jako stabilní pro 1měsíční postcentrální nervový systém řízenou terapii) a nevyžadují pokračující léčbu steroidy
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) 1 nebo 2 nebo syndrom získané imunodeficience nebo aktivní infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) Poznámka: Účastníci s pozitivní HCV protilátkou mohou být způsobilí, pokud HCV ribonukleová kyselina [RNA] je nedetekovatelný při kvantitativním testu HCV RNA po diskusi se sponzorem
• Jakákoli forma primární imunodeficience (např. těžká kombinovaná imunodeficience)
• Jakékoli známé klinicky významné nebo souběžné akutní onemocnění jater, včetně virové hepatitidy
• Předchozí transplantace pevných orgánů nebo krvetvorných buněk

• Potřeba léčby steroidy ve stabilních dávkách (> 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu)

  1. Topické, oftalmologické nebo inhalační steroidní léky jsou povoleny
  2. Systémové užívání steroidů (> 10 mg/den) není povoleno 14 dní před zařazením do studie
  3. Systémové steroidy ≤ 10 mg/den jsou povoleny pouze pro doplňkovou endokrinní léčbu
• Živá nebo neoslabená vakcína < 28 dní před první dávkou režimu LDC
• Anamnéza cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby
• Symptomatické městnavé srdeční selhání podle klasifikace New York Heart Association (NYHA), třída III nebo IV (podle klasifikace NYHA), nestabilní angina pectoris, klinicky významná srdeční arytmie nebo ejekční frakce levé komory < 45 %
• Prodloužení QT/QTc intervalu (QTc interval > 480 ms) pomocí Fredericovy metody QTc analýzy
• Neschopnost ujít vzdálenost 80 % předpokládanou pro věk a pohlaví nebo se u nich rozvinout hypoxie (SPO2 < 90 %) během 6minutového testu chůze (tento test lze provést místo testu funkce plic [PFT] u těch, kteří nejsou schopni provést test spolehlivá PFT díky složité anatomii horních cest dýchacích)
• > 80% stenóza na základě ultrazvuku karotických dopplerů u pacientů s NSCLC a HNSCC s anamnézou kouření > 35 let v balení

• Obstrukční nebo restriktivní plicní onemocnění

  • Hodnoty po bronchodilataci: pro vstup do studie jsou vyžadovány usilovný výdechový objem (FEV1)/usilovaná vitální kapacita > 70 % nebo FEV1 > 50 % předpokládaného normálu
• Podezření na aktivní pneumonitidu nebo intersticiální plicní onemocnění (potvrzené radiografií nebo počítačovou tomografií [CT])
• Léčba v jiné studii s jinou výzkumnou terapeutickou intervenční studií do 28 dnů před zahájením režimu LDC
• Známá další malignita, která je aktivní a/nebo progresivní vyžadující léčbu; výjimky zahrnující bazocelulární nebo spinocelulární rakovinu kůže nebo jinou rakovinu, pro kterou je účastník bez onemocnění po dobu alespoň 2 let
• Psychiatrické onemocnění, které by omezovalo soulad s požadavky studie stanovenými zkoušejícím
• Jiný vážný, akutní nebo chronický zdravotní stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii nebo které mohou narušovat interpretaci výsledků studie, a podle úsudku zkoušejícího by byl účastník nevhodný pro studium.