Uno studio di fase 1/2 su KSQ-001EX, linfociti autologhi infiltranti il ​​tumore progettati per inattivare il gene SOCS1, in pazienti con tumori solidi avanzati selezionati

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di uno dei seguenti tipi di tumore:

1. Melanoma non resecabile, incurabile e/o metastatico confermato istologicamente e/o citologicamente (Stadio IIIC/IIID o Stadio IV) che è progredito dopo almeno 1 linea di precedente terapia sistemica incluso il trattamento con inibitori anti-PD-1/PD-L1 da soli o in combinazione con un inibitore anti-CTLA-4 o un anticorpo anti-LAG-3. Nota: fino a 5 pazienti con melanoma della mucosa possono essere trattati solo nella coorte di espansione del melanoma.
2. Diagnosi primaria confermata istologicamente e/o citologicamente di NSCLC che è progredito con la terapia standard che include il trattamento con chemioterapia a base di platino e terapia con inibitori del checkpoint (somministrati in combinazione o in sequenza)

io. I partecipanti con tumori che presentano alterazioni molecolari note come EGFR, ALK, ROS-1, BRAF, RET, MET e KRAS devono aver progredito con la terapia molecolare diretta standard oltre alla chemioterapia a base di platino.

C. HNSCC localmente avanzato, recidivante e/o metastatico, confermato istologicamente e/o citologicamente, precedentemente trattato con almeno 1 e non più di 3 linee di terapia precedente

io. I partecipanti devono aver ricevuto un regime chemioterapico contenente platino per il trattamento del tumore primario in ambito localmente avanzato o metastatico.

ii. I partecipanti devono aver ricevuto un anti-PD-1/PD-L1 in monoterapia o in combinazione con chemioterapia • Lesioni resecabili per la produzione di KSQ-001EX (tumore ≥ 1,5 cm2 o almeno 5 biopsie principali)

• Almeno 1 lesione misurabile secondo RECIST v1.1 (Eisenhauer 2009) in seguito a resezione del tumore per la produzione di KSQ-001EX Nota: le lesioni in aree precedentemente irradiate non devono essere selezionate come lesione target a meno che il trattamento con radiazioni non sia stato ≥ 3 mesi prima e non vi sia stato dimostrato la progressione della malattia nella lesione
• Età: tra i 18 ed i 70 anni
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
• Recupero a ≤ Grado 1 o tossicità al basale (eccetto alopecia, neuropatia ed endocrinopatie da precedente immunoterapia) da precedente terapia (secondo CTCAE)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1

• Adeguata funzione del midollo osseo definita come:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1 × 109/L
  2. Conta piastrinica ≥ 100,0 × 109/L
  3. Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
• Funzionalità renale adeguata definita come clearance della creatinina calcolata (Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min

• Funzionalità epatica adeguata definita come:

  1. Bilirubina totale ≤ 2,0 × limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia associata alla sindrome di Gilbert
  2. Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi ≤ 3,0 × ULN (o ≤ 5 × ULN in pazienti con metastasi epatiche)

• Prima del primo trattamento in studio (ovvero l'inizio della terapia con LDC) è richiesto un periodo di washout da precedenti terapie antitumorali di durata minima (esclusa la terapia ponte per farmaci concomitanti, Sezione 6.4) come dettagliato di seguito:

  1. Terapia mirata: è consentita una precedente terapia mirata con BRAK/MEK, EGFR, ALK, recettore tirosin chinasi o altri agenti diretti (ad esempio, erlotinib, afatinib, osimertinib, crizotinib, ceritinib), a condizione che il periodo di washout sia di almeno 21 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo prima dell'inizio della terapia (LDC)
  2. Anticorpi monoclonali entro 21 giorni o 5 emivite o qualunque sia il periodo più lungo
  3. Chemioterapia: è consentita la chemioterapia/chemioradioterapia adiuvante, neoadiuvante o definitiva a condizione che il periodo di washout sia di almeno 21 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più breve
  4. Radioterapia: è consentita una precedente radioterapia a fasci esterni a condizione che siano trascorsi almeno 14 giorni tra l'ultima dose di radiazioni e il primo trattamento in studio (LDC)
  5. Chirurgia: sono consentite procedure chirurgiche precedenti a condizione che la guarigione della ferita sia avvenuta e che siano trascorsi almeno 14 giorni (per procedure operatorie maggiori) prima del primo trattamento in studio (LDC)
• Partecipanti di sesso femminile che sono donne in età fertile (definite come fisiologicamente e anatomicamente in grado di rimanere incinta), con conferma di un test di gravidanza negativo e accordo all'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace o di almeno 2 metodi efficaci contemporaneamente durante il trattamento in studio periodo e fino a 3 mesi dopo il trattamento in studio (infusione KSQ-001EX). I partecipanti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare una contraccezione di barriera efficace (ovvero preservativi) durante il periodo di trattamento in studio e fino a 3 mesi dopo il trattamento in studio (infusione KSQ-001EX)
• In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo
• Modulo di consenso informato approvato dall'Institutional Review Board (IRB) firmato e datato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura di screening guidata dal protocollo

Criteri di esclusione:

• Precedente allotrapianto d'organo o precedente terapia cellulare che includeva LDC o regime chemioterapico mieloablativo
• Ipersensibilità nota a qualsiasi componente di KSQ-001EX o eccipiente incluso dimetilsolfossido, albumina sierica umana, regime LDC (ciclofosfamide o fludarabina) o IL-2 (a seconda dei casi)

• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusa la malattia infiammatoria intestinale [ad esempio, colite di grado ≥ 2 o morbo di Crohn], lupus eritematoso sistemico, sindrome della sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangite], artrite reumatoide, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

  1. Partecipanti con vitiligine o alopecia
  2. Partecipanti con ipotiroidismo (p. es., in seguito alla sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva e dosi stabili di steroidi dopo idrofisite/insufficienza surrenalica immunomediata
  3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richiede una terapia sistemica
  4. Partecipanti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
• Ipersensibilità agli antibiotici del gruppo degli aminoglicosidi (p. es., streptomicina, gentamicina) o penicillina
• Infezione concomitante attiva e non controllata che richiede antibiotici IV presente allo screening
• Melanoma uveale e/o oculare
• NSCLC neuroendocrino a grandi cellule (definito come patologia con > 10% di componenti neuroendocrini)
• Metastasi cerebrali sintomatiche e/o non trattate (di qualsiasi dimensione o numero), comprese metastasi leptomeningee o parenchimali attive. Nota: i partecipanti con metastasi cerebrali trattate in modo definitivo possono essere presi in considerazione per l'arruolamento se stabili (definiti come stabili per 1 mese di terapia diretta post-sistema nervoso centrale) e non richiedono un trattamento steroideo in corso
• Donne incinte o che allattano
• Sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) 1 o 2 o sindrome da immunodeficienza acquisita o infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) Nota: i partecipanti con anticorpi HCV positivi possono essere idonei se l'acido ribonucleico dell'HCV [RNA] non è rilevabile in un test quantitativo dell'HCV RNA, previa discussione con lo Sponsor
• Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (p. es., malattia da immunodeficienza combinata grave)
• Qualsiasi malattia epatica acuta nota clinicamente significativa o concomitante, inclusa l'epatite virale
• Precedente trapianto di organo solido o di cellule emopoietiche

• Necessità di trattamento con steroidi a dosi stabili (> 10 mg/die di prednisone o equivalente)

  1. Sono ammessi farmaci steroidei topici, oftalmici o inalatori
  2. L'uso sistemico di steroidi (> 10 mg/giorno) non è consentito per 14 giorni prima dell'arruolamento
  3. Gli steroidi sistemici ≤ 10 mg/die sono consentiti solo se utilizzati come supplementi endocrini
• Vaccino vivo o non attenuato < 28 giorni prima della prima dose del regime LDC
• Storia di ictus, attacco ischemico transitorio, angina instabile o infarto miocardico, entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
• Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA), Classe III o IV (secondo la classificazione NYHA), angina pectoris instabile, aritmia cardiaca clinicamente significativa o frazione di eiezione ventricolare sinistra < 45%
• Prolungamento dell'intervallo QT/QTc (intervallo QTc > 480 msec) utilizzando il metodo Frederica di analisi del QTc
• Impossibilità di camminare per una distanza pari all'80% rispetto a quella prevista per età e sesso o sviluppare ipossia (SPO2 < 90%) durante un test del cammino di 6 minuti (questo test può essere eseguito al posto del test di funzionalità polmonare [PFT] per coloro che non sono in grado di eseguire un PFT affidabile grazie alla complessa anatomia delle vie aeree superiori)
• Stenosi > 80% basata sull'ecografia doppler carotidea per pazienti con NSCLC e HNSCC con storia di fumo da > 35 pacchetti/anno

• Malattia polmonare ostruttiva o restrittiva

  • Valori post-broncodilatatore: volume espiratorio forzato (FEV1)/capacità vitale forzata > 70% o FEV1 > 50% del normale previsto sono richiesti per l'ingresso nello studio
• Sospetta polmonite attiva o malattia polmonare interstiziale (confermata da radiografia o tomografia computerizzata [TC])
• Trattamento in un altro studio con altro studio interventistico terapeutico sperimentale entro 28 giorni dall'inizio del regime LDC
• Ulteriore tumore maligno noto che è attivo e/o progressivo e richiede un trattamento; eccezioni tra cui il cancro della pelle a cellule basali o squamose o altro cancro per il quale il partecipante è libero da malattia da almeno 2 anni
• Malattia psichiatrica che limiterebbe il rispetto dei requisiti dello studio, come determinato dallo sperimentatore
• Altre condizioni mediche gravi, acute o croniche o anomalie di laboratorio che potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o che potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, il partecipante sarebbe inappropriato per lo studio.