Een fase 1/2-studie van KSQ-001EX, autologe tumor-infiltrerende lymfocyten die zijn ontworpen om het SOCS1-gen te inactiveren, bij patiënten met geselecteerde geavanceerde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Gediagnosticeerd met een van de volgende tumortypen:

1. Niet-reseceerbaar, ongeneeslijk en/of gemetastaseerd histologisch en/of cytologisch bevestigd melanoom (stadium IIIC/IIID of stadium IV) dat is verergerd na ten minste 1 lijn eerdere systemische therapie, waaronder behandeling met alleen een anti-PD-1/PD-L1-remmer of in combinatie met anti-CTLA-4-remmer of anti-LAG-3-antilichaam. Opmerking: Er kunnen maximaal 5 patiënten met mucosaal melanoom worden behandeld in het melanoomexpansiecohort.
2. Histologisch en/of cytologisch bevestigde primaire diagnose van NSCLC die progressie vertoont met standaardtherapie, waaronder behandeling met op platina gebaseerde chemotherapie en therapie met checkpointremmers (in combinatie of opeenvolgend toegediend)

i. Deelnemers met tumoren die bruikbare moleculaire veranderingen hebben gekend, zoals EGFR, ALK, ROS-1, BRAF, RET, MET en KRAS, moeten vooruitgang hebben geboekt met standaardgerichte moleculaire therapie naast op platina gebaseerde chemotherapie.

C. Lokaal gevorderd, recidiverend en/of gemetastaseerd histologisch en/of cytologisch bevestigd HNSCC dat eerder is behandeld met ten minste 1 en niet meer dan 3 eerdere therapielijnen

i. Deelnemers moeten een platinabevattend chemotherapieregime hebben gekregen voor de behandeling van een primaire tumor in een lokaal gevorderde of metastatische setting.

ii. Deelnemers moeten een anti-PD-1/PD-L1-middel hebben gekregen als monotherapie of in combinatie met chemotherapie • Reseceerbare laesie(s) voor productie van KSQ-001EX (tumor ≥1,5 cm2 of minstens 5 kernbiopten)

• Ten minste 1 meetbare laesie volgens RECIST v1.1 (Eisenhauer 2009) na tumorresectie voor productie van de KSQ-001EX. Opmerking: Laesies in eerder bestraalde gebieden mogen niet worden geselecteerd als doellaesie, tenzij de bestralingsbehandeling ≥ 3 maanden eerder heeft plaatsgevonden en er toonde ziekteprogressie in de laesie aan
• Leeftijd: tussen 18 - 70 jaar oud
• Levensverwachting van ≥ 12 weken
• Hersteld tot ≤ graad 1 of baseline-toxiciteit (behalve alopecia, neuropathie en endocrinopathieën van eerdere immunotherapie) van eerdere therapie (volgens CTCAE)
• Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 1

• Adequate beenmergfunctie gedefinieerd als:

  1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) van ≥ 1 × 109/l
  2. Aantal bloedplaatjes van ≥ 100,0 × 109/l
  3. Hemoglobine van ≥ 9,0 g/dl
• Adequate nierfunctie gedefinieerd als berekende creatinineklaring (Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min

• Adequate leverfunctie gedefinieerd als:

  1. Totaal bilirubine ≤ 2,0 × bovengrens van normaal (ULN), tenzij geassocieerd met het syndroom van Gilbert
  2. Aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase ≤ 3,0 x ULN (of ≤ 5 x ULN bij patiënten met levermetastasen)

• Een wash-outperiode van eerdere antikankertherapie(ën) van een minimale duur (exclusief overbruggingstherapie per gelijktijdige medicatie, rubriek 6.4) is vereist voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (dat wil zeggen start van de MOL-therapie), zoals hieronder beschreven:

  1. Gerichte therapie: eerdere gerichte therapie met een BRAK/MEK, EGFR, ALK, receptortyrosinekinase of een ander gericht middel (bijv. erlotinib, afatinib, osimertinib, crizotinib, ceritinib) is toegestaan, op voorwaarde dat de wash-out minimaal 21 dagen duurt of 5 halfwaardetijden, welke van de twee het langst is vóór aanvang van de behandeling (LDC)
  2. Monoklonale antilichamen binnen 21 dagen of 5 halfwaardetijden of wat langer is
  3. Chemotherapie: adjuvante, neoadjuvante of definitieve chemotherapie/chemoradiatie is toegestaan, op voorwaarde dat de wash-out minimaal 21 dagen of 5 halfwaardetijden bedraagt, afhankelijk van welke van de twee korter is
  4. Radiotherapie: eerdere uitwendige bestraling is toegestaan, op voorwaarde dat er minimaal 14 dagen zijn verstreken tussen de laatste dosis straling en de eerste onderzoeksbehandeling (LDC)
  5. Chirurgie: eerdere chirurgische ingrepen zijn toegestaan, op voorwaarde dat wondgenezing heeft plaatsgevonden en ten minste 14 dagen zijn verstreken (voor grote operatieve ingrepen) voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (LDC)
• Vrouwelijke deelnemers die vrouwen zijn die zwanger kunnen worden (gedefinieerd als fysiologisch en anatomisch in staat om zwanger te worden), bevestigd van een negatieve zwangerschapstest en akkoord met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode of ten minste 2 effectieve methoden tegelijkertijd tijdens de onderzoeksbehandeling periode en tot 3 maanden na de onderzoeksbehandeling (KSQ-001EX-infusie). Mannelijke deelnemers moeten bereid zijn effectieve barrière-anticonceptie (dwz condooms) te gebruiken tijdens de behandelingsperiode van het onderzoek en tot 3 maanden na de onderzoeksbehandeling (KSQ-001EX-infusie)
• In staat om protocolvereisten te begrijpen en na te leven
• Ondertekend en gedateerd door de Institutional Review Board (IRB) goedgekeurd formulier voor geïnformeerde toestemming voordat protocolgerichte screeningsprocedures worden uitgevoerd

Uitsluitingscriteria:

• Eerder orgaanallograft of eerdere celtherapie die LDC of myeloablatieve chemotherapie omvatte
• Bekende overgevoeligheid voor een bestanddeel van KSQ-001EX of hulpstof, waaronder dimethylsulfoxide, menselijk serumalbumine, LDC-regime (cyclofosfamide of fludarabine) of IL-2 (indien van toepassing)

• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekten of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekten [bijv. colitis graad ≥2 of de ziekte van Crohn], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of Wegener-syndroom [granulomatose met polyangiitis], reumatoïde artritis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  1. Deelnemers met vitiligo of alopecia
  2. Deelnemers met hypothyreoïdie (bijvoorbeeld na het Hashimoto-syndroom) die stabiel zijn op hormoonsubstitutie en stabiele doses steroïden na immuungemedieerde hydrofysitis/bijnierinsufficiëntie
  3. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  4. Deelnemers met coeliakie die alleen door een dieet onder controle worden gehouden
• Overgevoeligheid voor antibiotica uit de aminoglycosidegroep (bijv. streptomycine, gentamicine) of penicilline
• Actieve, ongecontroleerde gelijktijdige infectie waarvoor IV-antibiotica nodig zijn die aanwezig zijn bij screening
• Uveaal en/of oogmelanoom
• Grootcellige neuro-endocriene NSCLC (gedefinieerd als pathologie met> 10% neuro-endocriene componenten)
• Symptomatische en/of onbehandelde hersenmetastasen (van welke grootte of aantal dan ook), waaronder actieve leptomeningeale of parenchymale metastasen. Opmerking: Deelnemers met definitief behandelde hersenmetastasen kunnen in aanmerking komen voor inschrijving als ze stabiel zijn (gedefinieerd als stabiel voor 1 maand post-centraal zenuwstelsel gerichte therapie) en geen voortdurende behandeling met steroïden nodig hebben.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Seropositief voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) 1 of 2 of verworven immunodeficiëntiesyndroom, of actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) Opmerking: deelnemers met een positief HCV-antilichaam kunnen in aanmerking komen als HCV-ribonucleïnezuur [RNA] is niet detecteerbaar met een kwantitatieve HCV-RNA-test, na overleg met de sponsor
• Elke vorm van primaire immunodeficiëntie (bijvoorbeeld ernstige gecombineerde immunodeficiëntieziekte)
• Elke bekende klinisch significante of gelijktijdige acute leverziekte, inclusief virale hepatitis
• Eerdere orgaantransplantatie of hematopoietische celtransplantatie

• Noodzaak van behandeling met steroïden in stabiele doses (> 10 mg/dag prednison of equivalent)

  1. Topische, oftalmische of geïnhaleerde steroïde medicijnen zijn toegestaan
  2. Systemisch gebruik van steroïden (> 10 mg/dag) is niet toegestaan ​​gedurende 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving
  3. Systemische steroïden ≤ 10 mg/dag zijn alleen toegestaan ​​als het om een ​​aanvullende endocriene behandeling gaat
• Levend of onverzwakt vaccin < 28 dagen vóór de eerste dosis LDC-regime
• Voorgeschiedenis van beroerte, TIA, instabiele angina pectoris of hartinfarct, binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Symptomatisch congestief hartfalen volgens de classificatie van de New York Heart Association (NYHA), klasse III of IV (volgens de NYHA-classificatie), instabiele angina pectoris, klinisch significante hartritmestoornissen of linkerventrikelejectiefractie < 45%
• Verlenging van het QT/QTc-interval (QTc-interval > 480 msec) met behulp van de Frederica-methode voor QTc-analyse
• Niet in staat om een ​​afstand te lopen waarvan 80% voorspeld op basis van leeftijd en geslacht of hypoxie te ontwikkelen (SPO2 < 90%) tijdens een looptest van 6 minuten (deze test kan worden uitgevoerd in plaats van een longfunctietest [PFT] voor degenen die niet in staat zijn een test uit te voeren betrouwbare PFT vanwege de complexe anatomie van de bovenste luchtwegen)
• > 80% stenose op basis van carotis-doppler-echografie voor patiënten met NSCLC en HNSCC met > 35 jaar rookgeschiedenis

• Obstructieve of restrictieve longziekte

  • Post-bronchodilatatorwaarden: geforceerd expiratoir volume (FEV1)/geforceerde vitale capaciteit > 70% of FEV1 > 50% van de voorspelde normaalwaarde zijn vereist voor deelname aan het onderzoek
• Vermoedelijke actieve pneumonitis of interstitiële longziekte (bevestigd door radiografie of computertomografie [CT])
• Behandeling in een ander onderzoek met een ander therapeutisch interventioneel onderzoek binnen 28 dagen vóór aanvang van het LDC-regime
• Bekende bijkomende maligniteit die actief en/of progressief is en behandeling vereist; uitzonderingen zijn onder meer basalecel- of plaveiselcelkanker, of andere kanker waarbij de deelnemer minimaal 2 jaar ziektevrij is
• Psychiatrische aandoening die de naleving van de studievereisten zou beperken, zoals bepaald door de onderzoeker
• Andere ernstige, acute of chronische medische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen kan verhogen, of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren, en zou de deelnemer naar het oordeel van de onderzoeker ongepast zijn? voor de studie.