Badanie fazy 1/2 nad KSQ-001EX, autologicznym nowotworem naciekającym limfocyty zaprojektowane w celu inaktywacji genu SOCS1 u pacjentów z wybranymi zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Zdiagnozowano jeden z następujących typów nowotworów:

1. Czerniak nieoperacyjny, nieuleczalny i/lub z przerzutami, potwierdzony histologicznie i/lub cytologicznie (stadium IIIC/IIID lub IV), w którym wystąpiła progresja po co najmniej 1 linii wcześniejszego leczenia systemowego, w tym leczeniu samym inhibitorem anty-PD-1/PD-L1 lub w połączeniu z inhibitorem anty-CTLA-4 lub przeciwciałem anty-LAG-3. Uwaga: Tylko w kohorcie ekspansji czerniaka można leczyć maksymalnie 5 pacjentów z czerniakiem błon śluzowych.
2. Histologicznie i/lub cytologicznie potwierdzona pierwotna diagnoza NSCLC z progresją podczas standardowej terapii obejmującej chemioterapię opartą na platynie i terapię inhibitorami punktu kontrolnego (podawanymi w skojarzeniu lub sekwencyjnie)

I. U uczestników z nowotworami, w których występują możliwe do podjęcia zmiany molekularne, takie jak EGFR, ALK, ROS-1, BRAF, RET, MET i KRAS, oprócz chemioterapii opartej na platynie, musiała nastąpić progresja w wyniku standardowej ukierunkowanej terapii molekularnej.

C. Miejscowo zaawansowany, nawrotowy i/lub przerzutowy HNSCC potwierdzony histologicznie i/lub cytologicznie, który był wcześniej leczony co najmniej 1 i nie więcej niż 3 liniami wcześniejszej terapii

I. Uczestnicy musieli przejść schemat chemioterapii zawierający platynę w celu leczenia guza pierwotnego w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami.

II. Uczestnicy musieli otrzymać anty-PD-1/PD-L1 w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią • Zmiany resekcyjne do celów produkcji KSQ-001EX (guz ≥1,5 cm2 lub co najmniej 5 biopsji rdzeniowych)

• Co najmniej 1 mierzalna zmiana według RECIST v1.1 (Eisenhauer 2009) po resekcji guza na potrzeby produkcji KSQ-001EX. Uwaga: Zmiany w obszarach wcześniej napromieniowanych nie powinny być wybierane jako zmiany docelowe, chyba że radioterapia trwała ≥ 3 miesiące wcześniej i nie było wykazały progresję choroby w obrębie zmiany chorobowej
• Wiek: od 18 do 70 lat
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni
• Toksyczność powróciła do ≤ 1. stopnia lub wartości początkowej (z wyjątkiem łysienia, neuropatii i endokrynopatii po wcześniejszej immunoterapii) po wcześniejszej terapii (wg CTCAE)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1

• Prawidłowa funkcja szpiku kostnego definiowana jako:

  1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1 × 109/l
  2. Liczba płytek krwi ≥ 100,0 × 109/l
  3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Prawidłowa czynność nerek definiowana jako obliczony klirens kreatyniny (Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min

• Prawidłowa funkcja wątroby definiowana jako:

  1. Bilirubina całkowita ≤ 2,0 × górna granica normy (GGN), chyba że jest związana z zespołem Gilberta
  2. Aminotransferaza asparaginianowa i aminotransferaza alaninowa ≤ 3,0 × GGN (lub ≤ 5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)

• Przed pierwszym leczeniem objętym badaniem (tj. rozpoczęciem terapii LDC) wymagany jest okres wypłukania z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej o minimalnym czasie trwania (z wyłączeniem terapii pomostowej dla każdego leku towarzyszącego, punkt 6.4), jak opisano poniżej:

  1. Terapia celowana: dozwolona jest wcześniejsza terapia celowana BRAK/MEK, EGFR, ALK, receptorową kinazą tyrozynową lub innym lekiem o działaniu ukierunkowanym (np. erlotynib, afatynib, ozymertynib, kryzotynib, cerytynib) pod warunkiem, że okres wymywania wynosi minimum 21 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z nich jest dłuższy przed rozpoczęciem terapii (LDC)
  2. Przeciwciała monoklonalne w ciągu 21 dni lub 5 okresów półtrwania lub w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy
  3. Chemioterapia: dozwolona jest chemioterapia adiuwantowa, neoadjuwantowa lub ostateczna chemioterapia/chemioradioterapia pod warunkiem, że wymywanie wynosi co najmniej 21 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy
  4. Radioterapia: dozwolone jest wcześniejsze napromienianie wiązką zewnętrzną, pod warunkiem że między ostatnią dawką promieniowania a pierwszym badanym leczeniem (LDC) upłynęło co najmniej 14 dni
  5. Operacja: poprzednie procedury chirurgiczne są dozwolone pod warunkiem, że rana się zagoiła i upłynęło co najmniej 14 dni (w przypadku poważnych zabiegów operacyjnych) przed pierwszym leczeniem objętym badaniem (LDC).
• Uczestniczki będące kobietami w wieku rozrodczym (definiowanymi jako fizjologicznie i anatomicznie zdolne do zajścia w ciążę), z potwierdzonym negatywnym wynikiem testu ciążowego i zgodą na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji lub co najmniej 2 skutecznych metod jednocześnie podczas leczenia objętego badaniem okresie i przez okres do 3 miesięcy po leczeniu badanym (wlew KSQ-001EX). Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić chęć stosowania skutecznej antykoncepcji barierowej (tj. prezerwatyw) w okresie leczenia objętego badaniem i przez maksymalnie 3 miesiące po leczeniu objętym badaniem (wlew KSQ-001EX).
• Potrafi zrozumieć i przestrzegać wymagań protokołu
• Podpisany i datowany formularz świadomej zgody zatwierdzony przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur kontroli zgodnie z protokołem

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejszy alloprzeszczep narządu lub wcześniejsza terapia komórkowa obejmująca schemat chemioterapii LDC lub mieloablacyjnej
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik KSQ-001EX lub substancję pomocniczą, w tym sulfotlenek dimetylu, albuminę surowicy ludzkiej, schemat LDC (cyklofosfamid lub fludarabina) lub IL-2 (w stosownych przypadkach)

• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie okrężnicy stopnia ≥2 lub choroba Leśniowskiego-Crohna], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń], reumatoidalne zapalenie stawów itp.]). Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:

  1. Uczestnicy z bielactwem nabytym lub łysieniem
  2. Uczestnicy z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) utrzymującą się na poziomie stabilnym podczas hormonalnej terapii zastępczej i stabilnych dawek steroidów po hydrofizycznym zapaleniu mięśni/niedoczynności nadnerczy o podłożu immunologicznym
  3. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  4. Uczestnicy z celiakią kontrolowaną wyłącznie dietą
• Nadwrażliwość na antybiotyki z grupy aminoglikozydów (np. streptomycynę, gentamycynę) lub penicylinę
• Aktywna, niekontrolowana, współistniejąca infekcja wymagająca antybiotykoterapii dożylnej, obecna podczas badania przesiewowego
• Czerniak błony naczyniowej oka i/lub czerniak oka
• Wielkokomórkowy neuroendokrynny NDRP (definiowany jako patologia z > 10% składnikami neuroendokrynnymi)
• Objawowe i/lub nieleczone przerzuty do mózgu (dowolnej wielkości i liczby), w tym aktywne przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub miąższu. Uwaga: Do włączenia można uwzględnić uczestników, u których ostatecznie wyleczono przerzuty do mózgu, jeśli ich stan jest stabilny (określany jako stabilny w ciągu 1 miesiąca po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy) i nie wymaga ciągłego leczenia steroidami
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Seropozytywny w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) 1 lub 2 lub zespół nabytego niedoboru odporności lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Uwaga: Uczestnicy z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał HCV mogą się kwalifikować, jeśli kwas rybonukleinowy HCV [RNA] jest niewykrywalny w ilościowym teście RNA HCV po konsultacji ze Sponsorem
• Jakakolwiek postać pierwotnego niedoboru odporności (np. ciężki złożony niedobór odporności)
• Jakakolwiek znana klinicznie istotna lub współistniejąca ostra choroba wątroby, w tym wirusowe zapalenie wątroby
• Wcześniejszy przeszczep narządu litego lub komórek krwiotwórczych

• Konieczność leczenia steroidami w stałych dawkach (> 10 mg/dzień prednizonu lub jego odpowiednik)

  1. Dozwolone są leki steroidowe stosowane miejscowo, do oczu lub wziewnie
  2. Niedozwolone jest ogólnoustrojowe stosowanie steroidów (> 10 mg/dzień) przez 14 dni przed włączeniem do badania
  3. Dopuszczalne jest stosowanie sterydów ogólnoustrojowych w dawce ≤ 10 mg/dzień wyłącznie w ramach uzupełniającej terapii hormonalnej
• Żywa lub nieatenuowana szczepionka < 28 dni przed pierwszą dawką schematu LDC
• Historia udaru, przejściowego ataku niedokrwiennego, niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku
• Objawowa zastoinowa niewydolność serca według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA), klasa III lub IV (według klasyfikacji NYHA), niestabilna dławica piersiowa, klinicznie istotna arytmia serca lub frakcja wyrzutowa lewej komory < 45%
• Wydłużenie odstępu QT/QTc (odstęp QTc > 480 ms) przy użyciu metody Frederica analizy QTc
• Niemożność przejścia dystansu 80% przewidywanego dla wieku i płci lub wystąpienie niedotlenienia (SPO2 < 90%) podczas 6-minutowego testu marszu (test ten można wykonać zamiast testu czynności płuc [PFT] u osób, które nie są w stanie wykonać niezawodna PFT ze względu na złożoną anatomię górnych dróg oddechowych)
• > 80% zwężenie w badaniu dopplerowskim tętnicy szyjnej u pacjentów z NSCLC i HNSCC z > 35 paczkolatami palenia tytoniu

• Obturacyjna lub restrykcyjna choroba płuc

  • Do włączenia do badania wymagane są wartości po zastosowaniu leku rozszerzającego oskrzela: namuszona objętość wydechowa (FEV1)/namuszona pojemność życiowa > 70% lub FEV1 > 50% przewidywanej normy
• Podejrzenie aktywnego zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc (potwierdzone badaniem radiograficznym lub tomografią komputerową [CT])
• Leczenie w ramach innego badania z innym eksperymentalnym badaniem terapeutyczno-interwencyjnym w ciągu 28 dni od rozpoczęcia schematu LDC
• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który jest aktywny i/lub postępujący i wymaga leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub inny nowotwór, w przypadku którego uczestnik był wolny od choroby przez co najmniej 2 lata
• Choroba psychiczna, która ograniczałaby przestrzeganie wymogów badania, zgodnie z ustaleniami Badacza
• Inny poważny, ostry lub przewlekły stan chorobowy lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, lub które mogą zakłócać interpretację wyników badania i w ocenie Badacza byłyby niewłaściwe dla uczestnika na studia.