En fase 1/2-studie av KSQ-001EX, autologe tumorinfiltrerende lymfocytter konstruert for å inaktivere SOCS1-genet, hos pasienter med utvalgte avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Diagnostisert med en av følgende tumortyper:

1. Ikke-opererbart, uhelbredelig og/eller metastatisk histologisk og/eller cytologisk bekreftet melanom (stadium IIIC/IIID eller stadium IV) som har utviklet seg etter minst 1 linje med tidligere systemisk terapi inkludert behandling med anti-PD-1/PD-L1-hemmer alene eller i kombinasjon med anti-CTLA-4-hemmer eller anti-LAG-3-antistoff. Merk: Opptil 5 slimhinnemelanompasienter kan kun behandles i melanomekspansjonskohort.
2. Histologisk og/eller cytologisk bekreftet primærdiagnose av NSCLC som har utviklet seg med standardbehandling som inkluderer behandling med platinabasert kjemoterapi og sjekkpunkthemmerterapi (enten gitt i kombinasjon eller sekvensielt)

Jeg. Deltakere med svulster som har kjent handlingsbar molekylær endring som EGFR, ALK, ROS-1, BRAF, RET, MET og KRAS må ha kommet videre med standard rettet molekylær terapi i tillegg til platinabasert kjemoterapi.

c. Lokalt avansert, tilbakevendende og/eller metastatisk histologisk og/eller cytologisk bekreftet HNSCC som tidligere har blitt behandlet med minst 1 og ikke mer enn 3 linjer med tidligere behandling

Jeg. Deltakerne må ha mottatt et platinaholdig kjemoterapiregime for behandling av primærtumor i lokalt avansert eller metastatisk setting.

ii. Deltakerne må ha mottatt en anti-PD-1/PD-L1 som monoterapi eller i kombinasjon med kjemoterapi • Resektabel(e) lesjon(er) for KSQ-001EX-produksjon (tumor ≥1,5cm2 eller minst 5 kjernebiopsier)

• Minst 1 målbar lesjon per RECIST v1.1 (Eisenhauer 2009) etter tumorreseksjon for KSQ-001EX-produksjon. Merk: Lesjoner i tidligere bestrålte områder bør ikke velges som mållesjon med mindre strålebehandling var ≥ 3 måneder tidligere, og det har vært påvist sykdomsprogresjon i lesjonen
• Alder: mellom 18 - 70 år
• Forventet levealder på ≥ 12 uker
• Gjenopprettet til ≤ grad 1 eller baseline toksisitet (unntatt alopecia, nevropati og endokrinopatier fra tidligere immunterapi) fra tidligere behandling (per CTCAE)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1

• Tilstrekkelig benmargsfunksjon definert som:

  1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) på ≥ 1 × 109/L
  2. Blodplateantall på ≥ 100,0 × 109/L
  3. Hemoglobin på ≥ 9,0 g/dL
• Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min.

• Tilstrekkelig leverfunksjon definert som:

  1. Total bilirubin ≤ 2,0 × øvre normalgrense (ULN) med mindre assosiert med Gilberts syndrom
  2. Aspartataminotransferase og alaninaminotransferase ≤ 3,0 × ULN (eller ≤ 5 × ULN hos pasienter med levermetastaser)

• Utvaskingsperiode fra tidligere antikreftterapi(er) av en minimumsvarighet (unntatt brobehandling per samtidig medisinering, avsnitt 6.4) er nødvendig før den første studiebehandlingen (dvs. start av MUL-behandling) som beskrevet nedenfor:

  1. Målrettet terapi: tidligere målrettet terapi med en BRAK/MEK, EGFR, ALK, reseptor tyrosinkinase eller et annet rettet middel (f.eks. erlotinib, afatinib, osimertinib, crizotinib, ceritinib), er tillatt forutsatt at utvaskingen varer minst 21 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst før behandlingsstart (LDC)
  2. Monoklonale antistoffer innen 21 dager eller 5 halveringstider eller det som er lengst
  3. Kjemoterapi: adjuvant, neoadjuvant eller definitiv kjemoterapi/kjemoterapi er tillatt forutsatt at utvaskingen er minst 21 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest
  4. Strålebehandling: tidligere ekstern strålestråling er tillatt forutsatt at det har gått minst 14 dager mellom siste stråledose og første studiebehandling (LDC)
  5. Kirurgi: tidligere kirurgiske prosedyre(r) er tillatt forutsatt at sårheling har funnet sted og minst 14 dager har gått (for større operative prosedyrer) før den første studiebehandlingen (LDC)
• Kvinnelige deltakere som er kvinner i fertil alder (definert som fysiologisk og anatomisk i stand til å bli gravide), bekreftet en negativ graviditetstest og samtykke til bruk av en svært effektiv prevensjonsmetode eller minst 2 effektive metoder samtidig under studiebehandlingen periode og i opptil 3 måneder etter studiebehandling (KSQ-001EX infusjon). Mannlige deltakere må være villige til å bruke effektiv barriereprevensjon (dvs. kondom) under studiebehandlingsperioden og i opptil 3 måneder etter studiebehandling (KSQ-001EX infusjon)
• Kan forstå og overholde protokollkrav
• Signert og datert Institutional Review Board (IRB) godkjent informert samtykkeskjema før noen protokollstyrte screeningprosedyrer utføres

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere organallograft eller tidligere celleterapi som inkluderte LDC eller myeloablativ kjemoterapiregime
• Kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent av KSQ-001EX eller hjelpestoff, inkludert dimetylsulfoksid, humant serumalbumin, LDC-regime (cyklofosfamid eller fludarabin) eller IL-2 (som aktuelt)

• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. grad ≥2 kolitt eller Crohns sykdom], systemisk lupus erythematosus, sarkoidosesyndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt], revmatoid artritt, etc.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  1. Deltakere med vitiligo eller alopecia
  2. Deltakere med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning og stabile doser av steroider etter immunmediert hydrofysitt/binyrebarksvikt
  3. Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
  4. Deltakere med cøliaki kontrollert av diett alene
• Overfølsomhet overfor antibiotika av aminoglykosidgruppen (f.eks. streptomycin, gentamicin) eller penicillin
• Aktiv, ukontrollert samtidig infeksjon som krever IV-antibiotika tilstede ved screening
• Uveal og/eller okulær melanom
• Storcellet nevroendokrin NSCLC (definert som patologi med > 10 % nevroendokrine komponenter)
• Symptomatiske og/eller ubehandlede hjernemetastaser (uansett størrelse eller antall) inkludert aktive leptomeningeale eller parenkymale metastaser. Merk: Deltakere med endelig behandlede hjernemetastaser kan vurderes for påmelding hvis de er stabile (definert som stabile for 1 måned post-sentralnervesystemrettet behandling) og ikke krever pågående steroidbehandling
• Kvinner som er gravide eller ammer
• Seropositiv for humant immunsviktvirus (HIV) 1 eller 2 eller ervervet immunsviktsyndrom, eller aktiv infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) Merk: Deltakere med positivt HCV-antistoff kan være kvalifisert hvis HCV-ribonukleinsyre [RNA] er ikke detekterbar på en kvantitativ HCV RNA-analyse, etter diskusjon med sponsoren
• Enhver form for primær immunsvikt (f.eks. alvorlig kombinert immunsvikt)
• Enhver kjent klinisk signifikant eller samtidig akutt leversykdom, inkludert viral hepatitt
• Tidligere solid organ- eller hematopoetisk celletransplantasjon

• Behov for behandling med steroider i stabile doser (> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende)

  1. Aktuelle, oftalmiske eller inhalerte steroidmedisiner er tillatt
  2. Bruk av systemiske steroider (> 10 mg/dag) er ikke tillatt i 14 dager før påmelding
  3. Systemiske steroider ≤ 10 mg/dag er tillatt hvis kun for supplerende endokrine
• Levende eller usvekket vaksine < 28 dager før første dose av LDC-regime
• Anamnese med hjerneslag, forbigående iskemisk anfall, ustabil angina eller hjerteinfarkt innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen
• Symptomatisk kongestiv hjertesvikt i henhold til New York Heart Association (NYHA) klassifisering, klasse III eller IV (per NYHA-klassifisering), ustabil angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi, eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 45 %
• Forlengelse av QT/QTc-intervall (QTc-intervall > 480 msek) ved bruk av Frederica-metoden for QTc-analyse
• Kan ikke gå en distanse på 80 % anslått for alder og kjønn eller utvikle hypoksi (SPO2 < 90 %) i løpet av en 6-minutters gangtest (denne testen kan utføres i stedet for lungefunksjonstest [PFT] for de som ikke kan utføre en pålitelig PFT på grunn av kompleks øvre luftveisanatomi)
• > 80 % stenose basert på carotis doppler ultralyd for pasienter med NSCLC og HNSCC med > 35 pakningsårs røykehistorie

• Obstruktiv eller restriktiv lungesykdom

  • Post-bronkodilatatorverdier: tvungen ekspirasjonsvolum (FEV1)/tvungen vitalkapasitet > 70 % eller FEV1 > 50 % av antatt normal er nødvendig for studiestart
• Mistenkt aktiv lungebetennelse eller interstitiell lungesykdom (bekreftet med radiografi eller datatomografi [CT])
• Behandling på en annen studie med en annen terapeutisk intervensjonsstudie innen 28 dager til start av LDC-regime
• Kjent ytterligere malignitet som er aktiv og/eller progressiv som krever behandling; unntak inkludert basalcelle- eller plateepitelhudkreft, eller annen kreft som deltakeren har vært sykdomsfri for i minst 2 år
• Psykiatrisk sykdom som ville begrense overholdelse av studiekrav, som bestemt av etterforskeren
• Andre alvorlige, akutte eller kroniske medisinske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiemedikamentadministrasjon, eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene, og etter etterforskerens vurdering, ville deltakeren være upassende for studiet.