Um estudo de fase 1/2 de KSQ-001EX, linfócitos infiltrantes de tumor autólogo projetados para inativar o gene SOCS1, em pacientes com tumores sólidos avançados selecionados

Critério de inclusão:

• Diagnosticado com um dos seguintes tipos de tumor:

1. Melanoma irressecável, incurável e/ou metastático confirmado histologicamente e/ou citologicamente (estágio IIIC/IIID ou estágio IV) que progrediu após pelo menos 1 linha de terapia sistêmica anterior, incluindo tratamento com inibidor anti-PD-1/PD-L1 sozinho ou em combinação com inibidor anti-CTLA-4 ou anticorpo anti-LAG-3. Nota: Até 5 pacientes com melanoma da mucosa podem ser tratados apenas na coorte de expansão do melanoma.
2. Diagnóstico primário confirmado histologicamente e/ou citologicamente de NSCLC que progrediu na terapia padrão que inclui tratamento com quimioterapia à base de platina e terapia com inibidor de checkpoint (administrados em combinação ou sequencialmente)

eu. Os participantes com tumores que apresentam alterações moleculares acionáveis ​​conhecidas, como EGFR, ALK, ROS-1, BRAF, RET, MET e KRAS, devem ter progredido na terapia molecular dirigida padrão, além da quimioterapia à base de platina.

c. CEC de cabeça e pescoço localmente avançado, recorrente e/ou metastático confirmado histologicamente e/ou citologicamente que foi previamente tratado com pelo menos 1 e não mais de 3 linhas de terapia anterior

eu. Os participantes devem ter recebido um regime de quimioterapia contendo platina para o tratamento de tumor primário em ambiente localmente avançado ou metastático.

ii. Os participantes devem ter recebido um anti-PD-1/PD-L1 como monoterapia ou em combinação com quimioterapia • Lesão(s) ressecável(s) para fabricação de KSQ-001EX (tumor ≥1,5cm2 ou pelo menos 5 biópsias centrais)

• Pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1 (Eisenhauer 2009) após a ressecção do tumor para fabricação do KSQ-001EX Nota: Lesões em áreas previamente irradiadas não devem ser selecionadas como lesão alvo, a menos que o tratamento de radiação tenha sido ≥ 3 meses antes, e tenha havido demonstrou progressão da doença na lesão
• Idade: entre 18 e 70 anos
• Expectativa de vida ≥ 12 semanas
• Recuperado para ≤ grau 1 ou toxicidade basal (exceto alopecia, neuropatia e endocrinopatias de imunoterapia anterior) de terapia anterior (de acordo com CTCAE)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1

• Função adequada da medula óssea definida como:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1 × 109/L
  2. Contagem de plaquetas ≥ 100,0 × 109/L
  3. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Função renal adequada definida como depuração de creatinina calculada (Cockcroft-Gault) ≥ 40 mL/min

• Função hepática adequada definida como:

  1. Bilirrubina total ≤ 2,0 × limite superior do normal (LSN), a menos que esteja associada à síndrome de Gilbert
  2. Aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase ≤ 3,0 × LSN (ou ≤ 5 × LSN em pacientes com metástases hepáticas)

• É necessário um período de eliminação da(s) terapia(s) anticancerígena(s) anterior(es) de duração mínima (excluindo a terapia de ponte de acordo com a Medicação Concomitante, Seção 6.4) antes do primeiro tratamento do estudo (ou seja, início da terapia com LDC), conforme detalhado abaixo:

  1. Terapia direcionada: terapia direcionada prévia com BRAK/MEK, EGFR, ALK, receptor de tirosina quinase ou outro agente direcionado (por exemplo, erlotinibe, afatinibe, osimertinibe, crizotinibe, ceritinibe), é permitida desde que o período de washout seja de no mínimo 21 dias ou 5 meias-vidas, o que for maior antes do início da terapia (LDC)
  2. Anticorpos monoclonais dentro de 21 dias ou 5 meias-vidas ou o que for mais longo
  3. Quimioterapia: quimioterapia/quimiorradiação adjuvante, neoadjuvante ou definitiva é permitida desde que o período de washout seja de no mínimo 21 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor
  4. Radioterapia: a radiação externa prévia é permitida, desde que tenham decorrido um mínimo de 14 dias entre a última dose de radiação e o primeiro tratamento do estudo (LDC)
  5. Cirurgia: procedimentos cirúrgicos anteriores são permitidos, desde que tenha ocorrido cicatrização da ferida e tenham decorrido pelo menos 14 dias (para procedimentos cirúrgicos importantes) antes do primeiro tratamento do estudo (LDC)
• Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar (definidas como fisiologicamente e anatomicamente capazes de engravidar), com teste de gravidez negativo confirmado e concordância com o uso de um método contraceptivo altamente eficaz ou pelo menos 2 métodos eficazes ao mesmo tempo durante o tratamento do estudo período e por até 3 meses após o tratamento do estudo (infusão de KSQ-001EX). Os participantes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira eficaz (ou seja, preservativos) durante o período de tratamento do estudo e por até 3 meses após o tratamento do estudo (infusão de KSQ-001EX)
• Capaz de compreender e cumprir os requisitos do protocolo
• Formulário de consentimento informado assinado e datado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) aprovado antes de qualquer procedimento de triagem orientado pelo protocolo ser realizado

Critério de exclusão:

• Aloenxerto de órgão anterior ou terapia celular anterior que incluísse LDC ou regime de quimioterapia mieloablativa
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente de KSQ-001EX ou excipiente, incluindo dimetilsulfóxido, albumina sérica humana, regime LDC (ciclofosfamida ou fludarabina) ou IL-2 (conforme aplicável)

• Doenças autoimunes ou inflamatórias ativas ou previamente documentadas (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite de grau ≥2 ou doença de Crohn], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite], artrite reumatóide, etc.]). São exceções a este critério:

  1. Participantes com vitiligo ou alopecia
  2. Participantes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​com reposição hormonal e doses estáveis ​​de esteroides após hidrofisite/insuficiência adrenal imunomediada
  3. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  4. Participantes com doença celíaca controlada apenas com dieta
• Hipersensibilidade a antibióticos do grupo dos aminoglicosídeos (por exemplo, estreptomicina, gentamicina) ou penicilina
• Infecção concomitante ativa e não controlada que requer antibióticos intravenosos presentes na triagem
• Melanoma uveal e/ou ocular
• NSCLC neuroendócrino de células grandes (definido como patologia com > 10% de componentes neuroendócrinos)
• Metástases cerebrais sintomáticas e/ou não tratadas (de qualquer tamanho ou número), incluindo metástases leptomeníngeas ou parenquimatosas ativas. Nota: Os participantes com metástases cerebrais tratadas definitivamente podem ser considerados para inscrição se estiverem estáveis ​​(definidos como estáveis ​​por 1 mês após terapia dirigida ao sistema nervoso central) e não necessitarem de tratamento contínuo com esteroides
• Mulheres que estão grávidas ou amamentando
• Soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) 1 ou 2 ou síndrome da imunodeficiência adquirida, ou infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) Nota: Os participantes com anticorpos anti-HCV positivos podem ser elegíveis se o ácido ribonucleico do HCV [RNA] é indetectável em um ensaio quantitativo de RNA do HCV, após discussão com o Patrocinador
• Qualquer forma de imunodeficiência primária (por exemplo, doença de imunodeficiência combinada grave)
• Qualquer doença hepática aguda clinicamente significativa ou concomitante conhecida, incluindo hepatite viral
• Transplante prévio de órgão sólido ou células hematopoiéticas

• Necessidade de tratamento com esteróides em doses estáveis ​​(> 10 mg/dia de prednisona ou equivalente)

  1. Medicamentos esteróides tópicos, oftálmicos ou inalados são permitidos
  2. O uso de esteroides sistêmicos (> 10 mg/dia) não é permitido nos 14 dias anteriores à inscrição
  3. Esteroides sistêmicos ≤ 10 mg/dia são permitidos apenas para uso endócrino suplementar
• Vacina viva ou não atenuada < 28 dias antes da primeira dose do regime LDC
• História de acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, angina instável ou infarto do miocárdio, nos 3 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo
• Insuficiência cardíaca congestiva sintomática de acordo com a classificação da New York Heart Association (NYHA), Classe III ou IV (de acordo com a classificação da NYHA), angina de peito instável, arritmia cardíaca clinicamente significativa ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 45%
• Prolongamento do intervalo QT/QTc (intervalo QTc > 480 mseg) usando o método Frederica de análise QTc
• Incapaz de caminhar uma distância de 80% do previsto para idade e sexo ou desenvolver hipóxia (SPO2 < 90%) durante um teste de caminhada de 6 minutos (este teste pode ser realizado no lugar do teste de função pulmonar [TFP] para aqueles que não conseguem realizar um teste de caminhada de 6 minutos). PFT confiável devido à anatomia complexa das vias aéreas superiores)
• > 80% de estenose com base em ultrassonografia Doppler carotídea para pacientes com CPNPC e CEC de cabeça e pescoço com histórico de tabagismo > 35 maços-ano

• Doença pulmonar obstrutiva ou restritiva

  • Valores pós-broncodilatador: volume expiratório forçado (VEF1)/capacidade vital forçada > 70% ou VEF1 > 50% do normal previsto são necessários para entrada no estudo
• Suspeita de pneumonite ativa ou doença pulmonar intersticial (confirmada por radiografia ou tomografia computadorizada [TC])
• Tratamento em outro estudo com outro estudo terapêutico intervencionista investigacional dentro de 28 dias antes do início do regime LDC
• Malignidade adicional conhecida que é ativa e/ou progressiva requerendo tratamento; exceções, incluindo câncer de pele basocelular ou espinocelular, ou outro câncer para o qual o participante esteja livre da doença há pelo menos 2 anos
• Doença psiquiátrica que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo, conforme determinado pelo Investigador
• Outra condição médica grave, aguda ou crônica ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do Investigador, o participante seria inadequado para o estudo.