En undersøgelse for at undersøge sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og farmakodynamik af AZD1705 hos deltagere med dyslipidæmi

Inklusionskriterier:

• Mand og kvinde af potentielle deltagere, der ikke er fødedygtige, med egnede vener til kanylering eller gentagen venepunktur.
• Alle kvinder skal have en negativ graviditetstest.
• Deltagere med forhøjede lipider.
• BMI mellem 18 og 35 kg/m^2.

Del B1 - Bør modtage statinbehandling med moderat eller høj intensitet.

Del B3

• Bør modtage statinbehandling med moderat eller høj intensitet.
• Diagnosticeret med T2D med hæmoglobin A1c (HbA1c) < 7,5 % niveau.

Del B1 og B3

- Deltagerne bør være på stabil statinmedicin i ≥ 3 måneder før screening uden planlagt medicinering eller dosisændring under studiedeltagelsen.

Del A2 og B2:

- Deltagerne skal være japanere, defineret som at have begge forældre og 4 bedsteforældre, der er japanere.

Del A3:

- Deltagerne skal være kinesere, defineret som at have begge forældre og 4 bedsteforældre, der er kinesere.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med enhver klinisk vigtig sygdom eller lidelse, som efter investigatorens mening enten kan bringe deltageren i fare på grund af deltagelse i undersøgelsen eller påvirke resultaterne eller deltagerens evne til at deltage i undersøgelsen.
• Anamnese eller tilstedeværelse af mave-tarm-, lever- eller nyresygdom eller enhver anden tilstand, der vides at interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler.
• Enhver klinisk vigtig sygdom, medicinsk/kirurgisk procedure eller traume inden for 4 uger efter den første administration af undersøgelsesintervention.

• Eventuelle laboratorieværdier med følgende afvigelser ved screeningsbesøget eller ved indlæggelse på Klinisk Afdeling. Unormale værdier kan gentages én gang efter efterforskerens skøn:

  1. Alaninaminotransferase > 1,5 × øvre normalgrænse (ULN).
  2. Aspartataminotransferase > 1,5 × ULN.
  3. Total bilirubin > ULN (Gilberts syndrom).
  4. Estimeret glomerulær filtrationshastighed < 60 milliliter (mL)/minut/1,73 m2 beregnet ved hjælp af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligningen 2021 (National Kidney Foundation).
  5. Hæmoglobin < nedre normalgrænse (LLN).
• Eventuelle klinisk vigtige abnormiteter i hæmatologi, koagulation, klinisk kemi eller urinanalyseresultater ud over dem, der er beskrevet under eksklusionskriterium nummer 4, ved screening og/eller første indlæggelse på studieenheden, som bedømt af investigator. Unormale værdier kan gentages én gang efter efterforskerens skøn.
• Ethvert positivt resultat ved screening for serum Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), Hepatitis B kerneantistof (HBcAb), Hepatitis C virus antistof (HCV Ab) eller Human immundefekt virus (HIV).

• Unormale vitale tegn, efter 5 minutters liggende hvile, ved screening og/eller første indlæggelse på studieenheden, defineret som en af ​​følgende:

  1. Systolisk blodtryk (BP) ≤ 90 millimeter kviksølv (mmHg) eller > 140 mmHg (Del A) eller > 150 mmHg (Del B).
  2. Diastolisk BP < 50 mmHg eller > 90 mmHg.
  3. Hjertefrekvens < 45 eller > 90 slag i minuttet (bpm). Bemærk: Blodtrykket vil blive målt i tre eksemplarer, og middelværdien vil blive brugt. Hvis værdierne er uden for det krævede interval ved indlæggelsen, kan der på baggrund af sygehistorien udføres en ny test ved dette besøg.

• Eventuelle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af det hvilende 12-aflednings-EKG, ved screening og/eller første indlæggelse i undersøgelsesenheden, som vurderet af investigator, der kan interferere med fortolkningen af ​​QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) intervalændringer, herunder unormal ST-T-bølgemorfologi, især i den protokoldefinerede primære ledning eller venstre ventrikelhypertrofi.

  1. Forlænget EKG-interval målt fra begyndelsen af ​​QRS-komplekset til slutningen af ​​T-bølgen (QT) korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias korrektion (QTcF) > 450 ms.
  2. Familiehistorie med langt QT-syndrom.
  3. Tid fra begyndelsen af ​​P-bølgen til starten af ​​QRS-komplekset (PR) (PQ) intervalforkortning < 120 millisekunder (ms) (PR > 110 ms, men < 120 ms er acceptabelt, hvis der ikke er tegn på ventrikulær præ-excitation) ).
  4. PR (PQ) intervalforlængelse (> 220 ms), vedvarende eller intermitterende anden grads atrioventrikulær (AV) blokering (deltagere med Wenckebach blokering under søvn er acceptable), tredje grads AV blokering eller AV dissociation.
  5. Vedvarende eller intermitterende komplet bundlegrenblok (BBB), Intermitterende bundtgrenblok (IBBB) eller intraventrikulær ledningsforsinkelse (IVCD) med EKG-interval målt fra begyndelsen af ​​QRS-komplekset til J-punktet (QRS) > 110 ms.
• Deltagere med QRS > 110 ms men < 115 ms (del A) eller < 120 ms (del B) er acceptable, hvis der ikke er tegn på ventrikulær hypertrofi eller præ-excitation.
• Rygere, der ryger > 10 cigaretter/dag og ikke er i stand til at overholde nikotinrestriktionen under undersøgelsen.
• Kendt eller mistænkt historie med alkohol- eller stofmisbrug eller dem, der indtager > 3 enheder alkohol om dagen for mænd eller > 2 enheder alkohol om dagen for kvinder (hvor 1 enhed er lig med ca. en halv pint [284 ml] øl, en lille glas [125 ml] vin eller et mål [25 ml] spiritus) som vurderet af efterforskeren.
• Positiv screening for misbrugsstoffer eller alkohol ved screening eller ved hver indlæggelse på den kliniske enhed.
• Anamnese med svær allergi/overfølsomhed eller igangværende klinisk vigtig allergi/overfølsomhed, som bedømt af investigator eller historie med overfølsomhed over for lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse til undersøgelsesforbindelse.
• Overdreven indtagelse af koffeinholdige drikkevarer eller mad (f.eks. kaffe, te, chokolade) defineret som det regelmæssige forbrug af mere end 500 mg koffein om dagen (en kop ~100 mg koffein; en kop te ~30 mg koffein) eller ville sandsynligvis ikke være i stand til at afholde sig fra brugen af ​​koffeinholdige drikkevarer under indespærring på undersøgelsesstedet.
• Plasmadonation inden for en måned efter screeningsbesøget eller enhver bloddonation/blodtab > 500 ml i løbet af de 3 måneder forud for screeningsbesøget.
• Har modtaget en anden ny kemisk enhed (defineret som en forbindelse, der ikke er godkendt til markedsføring) inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) efter den første administration af forsøgslægemiddel (IMP). Udelukkelsesperioden begynder efter den sidste dosis.
• Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZeneca-personale og/eller personale ved den kliniske enhed).
• Efterforskerens vurdering af, at deltageren ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis de har nogle igangværende eller nylige (dvs. i løbet af screeningsperioden) mindre medicinske klager, der kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesdata eller anses for usandsynligt at overholde undersøgelsesprocedurerne, begrænsninger og krav.
• Deltagere, der er veganere eller har medicinske kostrestriktioner.
• Deltagere, der ikke kan kommunikere pålideligt med efterforskeren.
• Sårbare deltagere, f.eks. tilbageholdt, beskyttede voksne under værgemål, formynderskab eller forpligtet til en institution ved statslig eller juridisk ordre.
• Kliniske tegn og symptomer i overensstemmelse med COVID-19, f.eks. feber, tør hoste, dyspnø, ondt i halsen, træthed eller bekræftet infektion ved passende laboratorietest inden for de sidste 4 uger før screening eller ved indlæggelse i henhold til standardpraksis på stedet.
• Low-density lipoprotein (LDL) eller plasmaaferese inden for 12 måneder før randomisering.

Kun del A:

• Brug af enhver ordineret eller ikke-ordineret medicin, herunder antacida, analgetika (bortset fra paracetamol/acetaminophen), naturlægemidler, megadosis vitaminer (indtag af 20 til 600 gange den anbefalede daglige dosis) og mineraler i løbet af de 2 uger før den første administration af studieintervention eller længere, hvis medicinen har en lang halveringstid.
• På statinbehandling.
• Urinalbumin: kreatininforhold < 30 mg/g.

Kun del B:

• Brug af naturlægemidler, megadosis vitaminer og mineraler i de to uger forud for den første administration af undersøgelsesintervention eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst
• Urinalbumin: kreatininration < 100 mg/g

Kun dele B1 og B3:

- Kontraindikation til magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) såsom: deltagere med pacemakere, metalliske hjerteklapper, magnetisk materiale såsom kirurgiske clips, implanterede elektroniske infusionspumper eller andre forhold, der ville udelukke nærhed til et stærkt magnetfelt; deltagere med en historie med ekstrem klaustrofobi; eller deltagere, der ikke kan passe ind i MR-scannerens hulrum.