Un estudio para investigar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinamia de AZD1705 en participantes con dislipidemia

Criterios de inclusión:

• Hombres y mujeres de participantes en edad fértil con venas adecuadas para canulación o punción venosa repetida.
• Todas las mujeres deben tener una prueba de embarazo negativa.
• Participantes con lípidos elevados.
• IMC entre 18 y 35 kg/m^2.

Parte B1: debe recibir tratamiento con estatinas de intensidad moderada o alta.

Parte B3

• Debe recibir tratamiento con estatinas de intensidad moderada o alta.
• Diagnosticado con diabetes tipo 2 con nivel de hemoglobina A1c (HbA1c) <7,5%.

Partes B1 y B3

- Los participantes deben estar tomando estatinas estables durante ≥ 3 meses antes de la selección sin medicación planificada ni cambios de dosis durante la participación en el estudio.

Partes A2 y B2:

- Los participantes deben ser japoneses, definidos como aquellos que tienen ambos padres y 4 abuelos japoneses.

Parte A3:

- Los participantes deben ser chinos, definidos como aquellos que tienen ambos padres y 4 abuelos que son chinos.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de cualquier enfermedad o trastorno clínicamente importante que, en opinión del investigador, pueda poner al participante en riesgo debido a su participación en el estudio o influir en los resultados o la capacidad del participante para participar en el estudio.
• Historia o presencia de enfermedad gastrointestinal, hepática o renal o cualquier otra condición que se sepa que interfiere con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de medicamentos.
• Cualquier enfermedad, procedimiento médico/quirúrgico o trauma clínicamente importante dentro de las 4 semanas posteriores a la primera administración de la intervención del estudio.

• Cualquier valor de laboratorio con las siguientes desviaciones en la Visita de Selección o al ingreso a la Unidad Clínica. Los valores anormales pueden repetirse una vez a criterio del Investigador:

  1. Alanina aminotransferasa > 1,5 × límite superior normal (LSN).
  2. Aspartato aminotransferasa > 1,5 × LSN.
  3. Bilirrubina total > LSN (síndrome de Gilbert).
  4. Tasa de filtración glomerular estimada < 60 mililitros (mL)/minuto/1,73 m2 calculada utilizando la ecuación de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) 2021 (National Kidney Foundation).
  5. Hemoglobina <límite inferior normal (LIN).
• Cualquier anomalía clínicamente importante en hematología, coagulación, química clínica o resultados de análisis de orina distintos de los descritos en el criterio de exclusión número 4, en la selección y/o el primer ingreso a la unidad de estudio, a juicio del investigador. Los valores anormales pueden repetirse una vez a discreción del investigador.
• Cualquier resultado positivo en la detección del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb), el anticuerpo del virus de la hepatitis C (HCV Ab) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en suero.

• Signos vitales anormales, después de 5 minutos de reposo en posición supina, en el momento de la selección y/o el primer ingreso a la unidad de estudio, definidos como cualquiera de los siguientes:

  1. Presión arterial sistólica (PA) ≤ 90 milímetros de mercurio (mmHg) o > 140 mmHg (Parte A) o > 150 mmHg (Parte B).
  2. PA diastólica < 50 mmHg o > 90 mmHg.
  3. Frecuencia cardíaca < 45 o > 90 latidos por minuto (lpm). Nota: La presión arterial se medirá por triplicado y se utilizará el valor medio. Cuando los valores estén fuera del rango requerido en el momento del ingreso, según el historial médico, se podrá realizar una nueva prueba en esta visita.

• Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG de 12 derivaciones en reposo, en el momento de la selección y/o del primer ingreso a la unidad de estudio, a juicio del investigador, que pueda interferir con la interpretación del intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca. (QTc), incluida la morfología anormal de la onda ST-T, particularmente en la derivación primaria definida por el protocolo o en la hipertrofia del ventrículo izquierdo.

  1. Intervalo de ECG prolongado medido desde el inicio del complejo QRS hasta el final de la onda T (QT) corregido para la frecuencia cardíaca mediante la corrección de Fridericia (QTcF) > 450 ms.
  2. Historia familiar de síndrome de QT largo.
  3. Tiempo desde el inicio de la onda P hasta el inicio del acortamiento del intervalo del complejo QRS (PR) (PQ) < 120 milisegundos (ms) (PR > 110 ms pero < 120 ms es aceptable si no hay evidencia de preexcitación ventricular ).
  4. Prolongación del intervalo PR (PQ) (> 220 ms), bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado persistente o intermitente (se aceptan participantes con bloqueo de Wenckebach mientras duermen), bloqueo AV de tercer grado o disociación AV.
  5. Bloqueo de rama completo persistente o intermitente (BBB), bloqueo de rama intermitente (IBBB) o retraso de la conducción intraventricular (IVCD) con intervalo de ECG medido desde el inicio del complejo QRS hasta el punto J (QRS) > 110 ms.
• Los participantes con QRS > 110 ms pero < 115 ms (Parte A) o < 120 ms (Parte B) son aceptables si no hay evidencia de hipertrofia ventricular o preexcitación.
• Fumadores que fuman > 10 cigarrillos/día y no pueden cumplir con la restricción de nicotina durante el estudio.
• Antecedentes conocidos o sospechados de abuso de alcohol o drogas o aquellos que consumen > 3 unidades de alcohol por día para hombres o > 2 unidades de alcohol por día para mujeres (donde 1 unidad equivale aproximadamente a media pinta [284 ml] de cerveza, una vaso pequeño [125 mL] de vino, o una medida [25 mL] de licor) a juicio del Investigador.
• Cribado positivo de drogas de abuso o alcohol en el Screening o en cada ingreso a la Unidad Clínica.
• Antecedentes de alergia/hipersensibilidad grave o alergia/hipersensibilidad clínicamente importante en curso, a juicio del investigador o antecedentes de hipersensibilidad a medicamentos con una estructura química o clase similar al compuesto del estudio.
• Ingesta excesiva de bebidas o alimentos que contienen cafeína (p. ej., café, té, chocolate) definida como el consumo regular de más de 500 mg de cafeína por día (una taza ~100 mg de cafeína; una taza de té ~30 mg de cafeína) o probablemente no podría abstenerse de consumir bebidas que contengan cafeína durante su confinamiento en el sitio de investigación.
• Donación de plasma dentro del mes posterior a la Visita de selección o cualquier donación/pérdida de sangre > 500 ml durante los 3 meses anteriores a la Visita de selección.
• Ha recibido otra entidad química nueva (definida como un compuesto que no ha sido aprobado para su comercialización) dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) desde la primera administración del medicamento en investigación (IMP). El período de exclusión comienza después de la dosis final.
• Implicación en la planificación y/o realización del estudio (aplica tanto al personal de AstraZeneca como/o al personal de la Unidad Clínica).
• Juicio del investigador de que el participante no debe participar en el estudio si tiene alguna queja médica menor en curso o reciente (es decir, durante el período de selección) que pueda interferir con la interpretación de los datos del estudio o que se considere poco probable que cumpla con los procedimientos del estudio. restricciones y requisitos.
• Participantes que sean veganos o tengan restricciones dietéticas médicas.
• Participantes que no pueden comunicarse de manera confiable con el Investigador.
• Participantes vulnerables, por ejemplo, detenidos, adultos protegidos bajo tutela, tutela o internados en una institución por orden gubernamental o jurídica.
• Signos y síntomas clínicos consistentes con COVID-19, por ejemplo, fiebre, tos seca, disnea, dolor de garganta, fatiga o infección confirmada mediante una prueba de laboratorio adecuada dentro de las últimas 4 semanas antes de la evaluación o al ingreso según la práctica estándar del sitio.
• Lipoproteínas de baja densidad (LDL) o aféresis de plasma dentro de los 12 meses anteriores a la aleatorización.

Sólo parte A:

• Uso de cualquier medicamento recetado o no recetado, incluidos antiácidos, analgésicos (que no sean paracetamol/acetaminofeno), remedios a base de hierbas, megadosis de vitaminas (ingesta de 20 a 600 veces la dosis diaria recomendada) y minerales durante las 2 semanas previas a la primera administración de intervención del estudio o más si el medicamento tiene una vida media larga.
• En tratamiento con estatinas.
• Cociente albúmina:creatinina en orina < 30 mg/g.

Sólo parte B:

• Uso de cualquier remedio a base de hierbas, megadosis de vitaminas y minerales durante las dos semanas previas a la primera administración de la intervención del estudio o 5 vidas medias, lo que sea más largo.
• Albúmina en orina: ración de creatinina < 100 mg/g

Partes B1 y B3 únicamente:

- Contraindicación para imágenes por resonancia magnética (MRI), como: participantes con marcapasos, válvulas cardíacas metálicas, material magnético como clips quirúrgicos, bombas de infusión electrónicas implantadas u otras condiciones que impedirían la proximidad a un campo magnético fuerte; participantes con antecedentes de claustrofobia extrema; o participantes que no caben dentro de la cavidad del escáner de resonancia magnética.