Eine Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von AZD1705 bei Teilnehmern mit Dyslipidämie

Einschlusskriterien:

• Männliche und weibliche nicht gebärfähige potenzielle Teilnehmer mit geeigneten Venen für eine Kanülierung oder wiederholte Venenpunktion.
• Alle Frauen müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Teilnehmer mit erhöhten Lipiden.
• BMI zwischen 18 und 35 kg/m².

Teil B1 – Sollte eine mittel- oder hochintensive Statintherapie erhalten.

Teil B3

• Sollte eine mittel- oder hochintensive Statintherapie erhalten.
• Diagnose: T2D mit Hämoglobin A1c (HbA1c) < 7,5 %.

Teile B1 und B3

- Die Teilnehmer sollten vor dem Screening ≥ 3 Monate lang stabile Statinmedikamente einnehmen, ohne dass während der Studienteilnahme eine Medikation oder Dosisänderung geplant ist.

Teile A2 und B2:

- Die Teilnehmer müssen Japaner sein, d. h. beide Elternteile und vier Großeltern sind Japaner.

Teil A3:

- Die Teilnehmer müssen Chinesen sein, d. h. beide Elternteile und vier Großeltern sind Chinesen.

Ausschlusskriterien:

• Anamnese einer klinisch bedeutsamen Krankheit oder Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes entweder den Teilnehmer aufgrund der Teilnahme an der Studie einem Risiko aussetzen oder die Ergebnisse oder die Fähigkeit des Teilnehmers zur Teilnahme an der Studie beeinflussen könnte.
• Anamnese oder Vorliegen einer Magen-Darm-, Leber- oder Nierenerkrankung oder einer anderen Erkrankung, von der bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigt.
• Jede klinisch wichtige Krankheit, jeder medizinische/chirurgische Eingriff oder jedes Trauma innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung der Studienintervention.

• Alle Laborwerte mit den folgenden Abweichungen beim Screening-Besuch oder bei der Aufnahme in die klinische Abteilung. Abnormale Werte können nach Ermessen des Prüfarztes einmal wiederholt werden:

  1. Alaninaminotransferase > 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN).
  2. Aspartataminotransferase > 1,5 × ULN.
  3. Gesamtbilirubin > ULN (Gilbert-Syndrom).
  4. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 60 Milliliter (ml)/Minute/1,73 m2, berechnet unter Verwendung der Gleichung 2021 der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (National Kidney Foundation).
  5. Hämoglobin < unterer Normalwert (LLN).
• Alle klinisch wichtigen Anomalien in den Hämatologie-, Gerinnungs-, klinischen Chemie- oder Urinanalyseergebnissen, die nicht unter Ausschlusskriterium Nr. 4 beschrieben sind, beim Screening und/oder bei der ersten Aufnahme in die Studieneinheit nach Beurteilung durch den Prüfer. Abnormale Werte können nach Ermessen des Prüfarztes einmal wiederholt werden.
• Jedes positive Ergebnis beim Screening auf Serum-Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb), Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV-Ab) oder Humanes Immundefizienzvirus (HIV).

• Abnormale Vitalzeichen nach 5 Minuten Ruhe in Rückenlage beim Screening und/oder bei der ersten Aufnahme in die Studieneinheit, definiert als eines der folgenden:

  1. Systolischer Blutdruck (BP) ≤ 90 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) oder > 140 mmHg (Teil A) oder > 150 mmHg (Teil B).
  2. Diastolischer Blutdruck < 50 mmHg oder > 90 mmHg.
  3. Herzfrequenz < 45 oder > 90 Schläge pro Minute (bpm). Hinweis: Der Blutdruck wird dreifach gemessen und der Mittelwert wird verwendet. Wenn die Werte bei der Aufnahme außerhalb des erforderlichen Bereichs liegen, kann bei diesem Besuch basierend auf der Krankengeschichte ein erneuter Test durchgeführt werden.

• Alle klinisch wichtigen Anomalien im Rhythmus, in der Leitung oder in der Morphologie des 12-Kanal-Ruhe-EKGs beim Screening und/oder bei der ersten Aufnahme in die Studieneinheit, wie vom Prüfer beurteilt, die die Interpretation des QT-Intervalls, korrigiert um die Herzfrequenz, beeinträchtigen können (QTc)-Intervalländerungen, einschließlich abnormaler ST-T-Wellen-Morphologie, insbesondere bei der protokolldefinierten primären Ableitung oder linksventrikulären Hypertrophie.

  1. Verlängertes EKG-Intervall, gemessen vom Beginn des QRS-Komplexes bis zum Ende der T-Welle (QT), korrigiert um die Herzfrequenz mithilfe der Fridericia-Korrektur (QTcF) > 450 ms.
  2. Familienanamnese mit langem QT-Syndrom.
  3. Zeit vom Einsetzen der P-Welle bis zum Beginn der Verkürzung des QRS-Komplex-Intervalls (PR) (PQ) < 120 Millisekunden (ms) (PR > 110 ms, aber < 120 ms ist akzeptabel, wenn keine Anzeichen einer ventrikulären Vorerregung vorliegen ).
  4. PR (PQ)-Intervallverlängerung (> 220 ms), anhaltender oder intermittierender atrioventrikulärer (AV) Block zweiten Grades (Teilnehmer mit Wenckebach-Block im Schlaf sind akzeptabel), AV-Block dritten Grades oder AV-Dissoziation.
  5. Anhaltender oder intermittierender vollständiger Bündelzweigblock (BBB), intermittierender Bündelzweigblock (IBBB) oder intraventrikuläre Leitungsverzögerung (IVCD) mit EKG-Intervall gemessen vom Einsetzen des QRS-Komplexes bis zum J-Punkt (QRS) > 110 ms.
• Teilnehmer mit QRS > 110 ms, aber < 115 ms (Teil A) oder < 120 ms (Teil B) sind akzeptabel, wenn keine Anzeichen einer ventrikulären Hypertrophie oder Vorerregung vorliegen.
• Raucher, die mehr als 10 Zigaretten/Tag rauchen und die Nikotinbeschränkung während der Studie nicht einhalten können.
• Bekannter oder vermuteter Alkohol- oder Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte oder Personen, die mehr als 3 Einheiten Alkohol pro Tag bei Männern oder mehr als 2 Einheiten Alkohol pro Tag bei Frauen konsumieren (wobei 1 Einheit etwa einem halben Pint [284 ml] Bier entspricht). kleines Glas [125 ml] Wein oder ein Maß [25 ml] Spirituosen) nach Einschätzung des Prüfarztes.
• Positives Screening auf Drogen- oder Alkoholmissbrauch beim Screening oder bei jeder Aufnahme in die klinische Abteilung.
• Vorgeschichte schwerer Allergien/Überempfindlichkeiten oder anhaltender klinisch bedeutsamer Allergien/Überempfindlichkeiten nach Einschätzung des Prüfarztes oder Vorgeschichte von Überempfindlichkeiten gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie die untersuchte Verbindung.
• Übermäßiger Verzehr koffeinhaltiger Getränke oder Nahrungsmittel (z. B. Kaffee, Tee, Schokolade), definiert als regelmäßiger Konsum von mehr als 500 mg Koffein pro Tag (eine Tasse ~100 mg Koffein; eine Tasse Tee ~30 mg Koffein) oder wäre wahrscheinlich nicht in der Lage, während der Unterbringung am Untersuchungsort auf den Konsum koffeinhaltiger Getränke zu verzichten.
• Plasmaspende innerhalb eines Monats nach dem Screening-Besuch oder jede Blutspende/Blutverlust > 500 ml in den 3 Monaten vor dem Screening-Besuch.
• Hat innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der ersten Verabreichung des Prüfpräparats (IMP) eine weitere neue chemische Substanz erhalten (definiert als eine Verbindung, die nicht zur Vermarktung zugelassen wurde). Die Ausschlussfrist beginnt nach der letzten Dosis.
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter der klinischen Abteilung).
• Beurteilung des Prüfarztes, dass der Teilnehmer nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn er aktuelle oder aktuelle (d. h. während des Screening-Zeitraums) geringfügige medizinische Beschwerden hat, die die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen könnten oder als unwahrscheinlich erachtet wird, dass er den Studienabläufen entspricht, Einschränkungen und Anforderungen.
• Teilnehmer, die Veganer sind oder medizinische Ernährungseinschränkungen haben.
• Teilnehmer, die nicht zuverlässig mit dem Ermittler kommunizieren können.
• Schutzbedürftige Teilnehmer, die z. B. in Haft gehalten werden, Erwachsene unter Vormundschaft oder Treuhänderschaft schützen oder aufgrund behördlicher oder rechtlicher Anordnung in eine Einrichtung eingewiesen werden.
• Klinische Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit COVID-19, z. B. Fieber, trockener Husten, Atemnot, Halsschmerzen, Müdigkeit oder bestätigte Infektion durch entsprechende Labortests innerhalb der letzten 4 Wochen vor dem Screening oder bei der Aufnahme gemäß der Standardpraxis vor Ort.
• Low-Density-Lipoprotein (LDL) oder Plasmaapherese innerhalb von 12 Monaten vor der Randomisierung.

Nur Teil A:

• Verwendung aller verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamente, einschließlich Antazida, Analgetika (außer Paracetamol/Paracetamol), pflanzlicher Heilmittel, hochdosierter Vitamine (Einnahme des 20- bis 600-fachen der empfohlenen Tagesdosis) und Mineralien während der 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Studienintervention oder länger, wenn das Medikament eine lange Halbwertszeit hat.
• Zur Statintherapie.
• Urinalbumin: Kreatininverhältnis < 30 mg/g.

Nur Teil B:

• Verwendung von pflanzlichen Heilmitteln, hochdosierten Vitaminen und Mineralstoffen während der zwei Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienintervention oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
• Urinalbumin: Kreatininverhältnis < 100 mg/g

Nur Teile B1 und B3:

- Kontraindikationen für die Magnetresonanztomographie (MRT), wie zum Beispiel: Teilnehmer mit Herzschrittmachern, metallischen Herzklappen, magnetischem Material wie chirurgischen Klammern, implantierten elektronischen Infusionspumpen oder anderen Bedingungen, die die Nähe zu einem starken Magnetfeld ausschließen würden; Teilnehmer mit einer Vorgeschichte extremer Klaustrophobie; oder Teilnehmer, die nicht in den Hohlraum des MRT-Scanners passen.