Sacituzumab Govitecan og Bevacizumab til NSCLC hjernemetastaser

Inklusionskriterier:

• For at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse skal et emne opfylde alle følgende kriterier:

  1. Underskrevet informeret samtykke skal indhentes inden deltagelse i undersøgelsen.
  2. Deltageren er en voksen ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke.
  3. ECOG ydeevnestatus ≤1.
  4. Estimeret forventet levetid på 12 uger eller mere.
  5. Patologisk bevist metastatisk ikke-pladeepitel-NSCLC
  6. For dem uden en handlingsdygtig onkogen driver: progression af immunterapi og/eller platin-doublet kemoterapi (samtidig eller sekventiel, i vilkårlig rækkefølge). Hvis kontraindikation for immunterapi: progression på platin-doublet kemoterapi.
  7. For dem med en handlingsdygtig onkogen driver: progression på målrettet terapi og platin-doublet kemoterapi. For sidstnævnte gruppe er tidligere ICI tilladt, men ikke obligatorisk.
  8. BM ikke i veltalende område (alle patienter skal i det mindste diskuteres med en neurolog, og helst diskuteres de i den lokale neuro-onkologiske MDT).
  9. Maksimal BM størrelse 2 cm i længste diameter (for hver BM).

  10. Mindst én ubehandlet hjernemetastase ≥ 5 mm:

      1. Patienter med største målbare intrakranielle læsion ≥5 mm men <10 mm kan få lov til at melde sig ind efter aftale med den primære investigator (for patienter med mållæsioner på ≥ 5 mm men <10 mm er hjerne-MRI på 1,5 mm skivetykkelse påkrævet).
      2. Forudgående lokal behandling er tilladt, forudsat at der siden er sket en utvetydig progression i læsionen (diskuteret i neuro-onkologisk MDT), eller hvis der er opstået nye læsioner.
      3. I mindst 7 dage før første dosis af SG og bevacizumab i denne undersøgelse: Patienten skal være asymptomatisk fra CNS-metastaser og på en stabil dosis af kortikosteroider, med et maksimum på 4 mg dexamethason/dag. Anti-epileptisk dosis bør også være stabil i 7 dage.
  11. Deltageren skal være kommet sig efter alle toksiciteter relateret til tidligere behandlinger til grad ≤ 1 (CTCAE v 5.0). Undtagelse fra dette kriterium er alopeci og neuropati af enhver karakter.

  12. Tilstrækkelig organfunktion, herunder følgende laboratorieværdier ved screeningsbesøget:

      • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (uden vækstfaktorstøtte),
      • Blodplader ≥ 100 x 109/L (uden vækstfaktorstøtte),
      • Hæmoglobin (Hb) ≥ 6 mmol/l (= 9 g/dl) (7 dage uden transfusioner eller vækstfaktorstøtte),
      • Aspartattransaminase (AST) ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5 × ULN, hvis kendte levermetastaser
      • Alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5 × ULN, hvis kendte levermetastaser
      • Serumalbumin > 3 g/dL
      • Total bilirubin ≤ 1,5 ULN,
      • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min ved beregning ved hjælp af Cockcroft-Gaults formel eller baseret på 24-timers urinprøvevurdering.
  13. Deltageren er i stand til at følge instruktioner vedrørende administration af undersøgelsesbehandling og skal være i stand til at kommunikere med investigator og overholde kravene i undersøgelsesprocedurerne.
  14. Negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før undersøgelsesbehandling hos kvinder i den fødedygtige alder. Patienten skal være villig til at bruge effektive præventionsmetoder. Kvindelige patienter skal være postmenopausale, kirurgisk sterile, eller de skal acceptere at bruge en fysisk barriere præventionsmetode ud over enten en intrauterin enhed eller hormonel prævention indtil mindst 4 måneder efter afslutning af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

• En potentiel forsøgsperson, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i denne undersøgelse:

  1. Leptomeningeal metastase (baseret på MR- eller CSF-cytologi, ved stærk mistanke på trods af negativ MR, bør CSF-analyse udføres).
  2. Tidligere behandling med TROP2-hæmmer eller angiogenese-hæmmer.
  3. Kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlerne, dets metabolitter eller formuleringshjælpestof.
  4. Positiv serumgraviditetstest eller kvinder, der ammer.
  5. Kontraindikation for MR.
  6. Anamnese med allogen knoglemarv eller solid organtransplantation.

  7. Har tidligere haft et biologisk anticancermiddel (ADC, ICI) inden for 4 uger før indskrivningen eller har haft tidligere kemoterapi, målrettet småmolekylebehandling eller strålebehandling inden for 2 uger før indskrivningen og ikke er blevet rask (dvs. ≥ grad 2 overvejes ikke inddrivet) fra AE'er på tidspunktet for studiestart.

     en. Bemærk: Patienter, der deltager i observationsstudier er kvalificerede.

  8. Er ikke kommet sig (dvs. ≥ Grad 2 anses for ikke at være kommet sig) fra AE'er på grund af et tidligere administreret middel.

     1. Bemærk: Patienter med enhver grad af vitiligo eller alopeci er en undtagelse fra dette kriterium og vil kvalificere sig til undersøgelsen.
     2. Bemærk: Hvis patienter fik en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen.
  9. Har en aktiv anden malignitet. Bemærk: Patienter med en anamnese med malignitet, der er blevet fuldstændig behandlet uden tegn på aktiv cancer i 3 år før indskrivning, eller patienter med kirurgisk helbredte tumorer med lav risiko for tilbagefald (f.eks. non-melanom hudkræft, histologisk bekræftet fuldstændig excision af carcinoma in situ eller lignende) får lov til at tilmelde sig.

  10. Opfyldte et af følgende kriterier for hjertesygdom:

      1. Myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris inden for 6 måneder efter tilmelding.
      2. Anamnese med alvorlig ventrikulær arytmi (dvs. ventrikulær takykardi eller ventrikulær fibrillation), højgradig atrioventrikulær blokering eller andre hjertearytmier, der kræver antiarytmiske medicin (undtagen atrieflimren, der er velkontrolleret med antiarytmisk medicin); historie med forlænget QT-interval.
      3. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller større kongestiv hjertesvigt eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion på < 40 %.
  11. Har aktiv kronisk inflammatorisk tarmsygdom (colitis ulcerosa, Crohns sygdom) eller GI-perforation inden for 6 måneder efter tilmelding.
  12. Har en aktiv alvorlig infektion, der kræver antibiotika.
  13. Har kendt historie med HIV-1 eller 2 (eller positivt HIV-1/2-antistof, hvis det sker ved screening) med påviselig viral belastning ELLER tager medicin, der kan interferere med SN-38-metabolismen.
  14. Har kendt aktivt hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV). Hos patienter med en historie med HBV eller HCV vil patienter med påviselig viral belastning blive udelukket.
  15. Har andre samtidige medicinske eller psykiatriske tilstande, som efter investigators mening kan være tilbøjelige til at forvirre undersøgelsesfortolkning eller forhindre gennemførelse af undersøgelsesprocedurer og opfølgende undersøgelser.
  16. Enhver medicinsk tilstand, der efter investigatorens eller sponsors mening udgør en unødig risiko for patientens deltagelse i undersøgelsen
  17. Brug af andre forsøgslægemidler (lægemidler, der ikke er markedsført til nogen indikation) inden for 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
  18. Klinisk alvorlig lungekompromittering som følge af interkurrente lungesygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungelidelse (dvs. lungeemboli inden for 1 måned efter tilmelding, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom, restriktiv lungesygdom, ukontrolleret lungeemboli, etc. ); enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse med lungepåvirkning (dvs. reumatoid arthritis, Sjogrens syndrom, sarkoidose osv.); eller tidligere pneumonektomi.

  19. Kontraindikationer, der er specifikke for bevacizumab

      1. Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg). Antihypertensiv terapi for at opnå disse parametre er tilladt.
      2. Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
      3. Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før behandlingsstart.
      4. Anamnese med hæmotyse (≥ en halv teskefuld lyserødt blod pr. episode) inden for 1 måned før behandlingsstart.
      5. Tegn på blødende diatese eller koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering).
      6. Aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter behandlingsstart) brug af aspirin (> 325 mg/dag) eller behandling med dipyridamol, ticlopidin, clopidogrel og cilostazol.
      7. Nuværende brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål, som ikke har været stabil i > 2 uger før behandlingsstart. Anvendelse af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia er tilladt, så længe INR eller aPTT er inden for terapeutiske grænser (i henhold til den medicinske standard for den indskrivende institution), og patienten har været på en stabil dosis af antikoagulantia i mindst 2 uger inden behandlingsstart.
      8. Profylaktisk antikoagulering for åbenhed af venøse adgangsanordninger er tilladt, forudsat at midlets aktivitet resulterer i en INR < 1,5 × ULN, og aPTT er inden for normale grænser inden for 14 dage før behandlingsstart.
      9. Profylaktisk brug af lavmolekylært heparin (dvs. enoxaparin 40 mg/dag) er tilladt.
      10. Kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure, eksklusive placering af en vaskulær adgangsanordning, inden for 7 dage før den første dosis af bevacizumab.
      11. Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel eller gastrointestinal perforation inden for 6 måneder før behandlingsstart.
      12. Kliniske tegn på gastrointestinal obstruktion eller behov for rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring.
      13. Bevis på abdominal fri luft, der ikke kan forklares ved paracentese eller nyligt kirurgisk indgreb.
      14. Alvorligt, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud.
      15. Proteinuri, som påvist ved urinpind eller > 1,0 g protein i en 24-timers urinopsamling. Alle patienter med ≥ 2+ protein i oliepindsurinalyse ved baseline skal gennemgå en 24-timers urinopsamling og skal påvise ≤ 1 g protein i løbet af 24 timer.
      16. Klar tumorinfiltration i de store thoraxkar ses på billeddannelse.
      17. Klar kavitation af lungelæsioner ses på billeddannelse.