Sacituzumab Govitecan e Bevacizumab per metastasi cerebrali NSCLC

Criterio di inclusione:

• Per poter partecipare a questo studio, un soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

  1. Il consenso informato firmato deve essere ottenuto prima della partecipazione allo studio.
  2. Il partecipante è un adulto di età ≥ 18 anni al momento del consenso informato.
  3. Stato di prestazione ECOG ≤1.
  4. Aspettativa di vita stimata di 12 settimane o più.
  5. NSCLC metastatico non squamoso comprovato dalla patologia
  6. Per coloro che non hanno un fattore oncogeno attuabile: progressione sull'immunoterapia e/o sulla chemioterapia con doppietto di platino (concorrente o sequenziale, in qualsiasi ordine). Se controindicazione all'immunoterapia: progressione alla chemioterapia con doppietto di platino.
  7. Per quelli con un fattore oncogeno attuabile: progressione sulla terapia mirata e sulla chemioterapia con doppietto di platino. Per questi ultimi la previa ICI è consentita ma non obbligatoria.
  8. BM non in area eloquente (tutti i pazienti devono almeno essere discussi con un neurologo, e preferibilmente sono discussi nel MDT neuro-oncologico locale).
  9. Dimensione massima BM 2 cm di diametro più lungo (per ogni BM).

  10. Almeno una metastasi cerebrale non trattata ≥ 5 mm:

      1. I pazienti con la più grande lesione intracranica misurabile ≥ 5 mm ma < 10 mm possono essere autorizzati ad arruolarsi previo accordo con lo sperimentatore principale (per i pazienti con lesioni target di ≥ 5 mm ma < 10 mm, è necessaria una risonanza magnetica cerebrale con spessore della fetta di 1,5 mm).
      2. Un precedente trattamento locale è consentito a condizione che da allora si sia verificata una progressione inequivocabile della lesione (discusso in MDT neuro-oncologica) o se si sono verificate nuove lesioni.
      3. Per almeno 7 giorni prima della prima dose di SG e bevacizumab in questo studio: il paziente deve essere asintomatico da metastasi al sistema nervoso centrale e assumere una dose stabile di corticosteroidi, con un massimo di 4 mg di desametasone al giorno. Anche la dose antiepilettica dovrebbe essere stabile per 7 giorni.
  11. Il partecipante deve essersi ripreso da tutte le tossicità legate a trattamenti precedenti fino al grado ≤ 1 (CTCAE v 5.0). Fanno eccezione a questo criterio l'alopecia e la neuropatia di qualsiasi grado.

  12. Funzione organica adeguata, compresi i seguenti valori di laboratorio alla visita di screening:

      • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (senza supporto del fattore di crescita),
      • Piastrine ≥ 100 x 109/L (senza supporto del fattore di crescita),
      • Emoglobina (Hb) ≥ 6 mmol/l (= 9 g/dl) (7 giorni senza trasfusioni o supporto di fattori di crescita),
      • Aspartato transaminasi (AST) ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5 x ULN se metastasi epatiche note
      • Alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5 x ULN se sono note metastasi epatiche
      • Albumina sierica > 3 g/dL
      • Bilirubina totale ≤ 1,5 ULN,
      • Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o basata sulla valutazione del campione di urina delle 24 ore.
  13. Il partecipante è in grado di seguire le istruzioni relative alla somministrazione del trattamento in studio e deve essere in grado di comunicare con lo sperimentatore e rispettare i requisiti delle procedure di studio.
  14. Test di gravidanza su siero o urine negativo entro 7 giorni prima del trattamento in studio in donne in età fertile. Il paziente deve essere disposto a utilizzare metodi contraccettivi efficaci. Le pazienti di sesso femminile devono essere in postmenopausa, chirurgicamente sterili o devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo a barriera fisica in aggiunta a un dispositivo intrauterino o a una contraccezione ormonale fino ad almeno 4 mesi dopo la conclusione del trattamento con il farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• Un potenziale soggetto che soddisfa uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

  1. Metastasi leptomeningee (sulla base della risonanza magnetica o della citologia del liquido cerebrospinale, se c'è un forte sospetto nonostante la risonanza magnetica negativa, deve essere eseguita l'analisi del liquido cerebrospinale).
  2. Precedente trattamento con inibitore TROP2 o inibitore dell'angiogenesi.
  3. Ipersensibilità nota ai farmaci in studio, ai suoi metaboliti o all'eccipiente della formulazione.
  4. Test di gravidanza su siero positivo o donne che allattano.
  5. Controindicazione alla risonanza magnetica.
  6. Anamnesi di trapianto allogenico di midollo osseo o di organo solido.

  7. Hanno avuto un precedente agente biologico antitumorale (ADC, ICI) entro 4 settimane prima dell'arruolamento o hanno avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima dell'arruolamento e non si sono ripresi (ovvero, è considerato ≥ Grado 2 non guarito) da EA al momento dell'ingresso nello studio.

     UN. Nota: i pazienti che partecipano a studi osservazionali sono idonei.

  8. Non essersi ripresi (ovvero, un grado ≥ 2 è considerato non recuperato) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.

     1. Nota: i pazienti con vitiligine o alopecia di qualsiasi grado costituiscono un'eccezione a questo criterio e si qualificheranno per lo studio.
     2. Nota: se i pazienti sono stati sottoposti a un intervento chirurgico maggiore, devono essersi adeguatamente ripresi dalla tossicità e/o dalle complicazioni derivanti dall'intervento prima di iniziare la terapia.
  9. Avere un secondo tumore maligno attivo. Nota: pazienti con una storia di tumore maligno che è stato trattato completamente, senza evidenza di cancro attivo per 3 anni prima dell'arruolamento, o pazienti con tumori curati chirurgicamente con basso rischio di recidiva (ad esempio, cancro della pelle non melanoma, escissione completa confermata istologicamente di carcinoma in situ o simile) possono arruolarsi.

  10. Soddisfatto uno dei seguenti criteri per la malattia cardiaca:

      1. Infarto miocardico o angina pectoris instabile entro 6 mesi dall'arruolamento.
      2. Storia di grave aritmia ventricolare (cioè tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare), blocco atrioventricolare di alto grado o altre aritmie cardiache che richiedono farmaci antiaritmici (ad eccezione della fibrillazione atriale che è ben controllata con farmaci antiaritmici); storia di prolungamento dell'intervallo QT.
      3. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o superiore della New York Heart Association (NYHA) o frazione di eiezione ventricolare sinistra < 40%.
  11. Avere una malattia infiammatoria cronica intestinale attiva (colite ulcerosa, morbo di Crohn) o perforazione gastrointestinale entro 6 mesi dall'arruolamento.
  12. Avere un'infezione grave attiva che richiede antibiotici.
  13. Avere una storia nota di HIV-1 o 2 (o anticorpi HIV-1/2 positivi, se eseguiti allo screening) con carica virale rilevabile O assumere farmaci che possono interferire con il metabolismo SN-38.
  14. Avere conosciuto il virus dell'epatite B attivo (HBV) o il virus dell'epatite C (HCV). Nei pazienti con una storia di HBV o HCV, verranno esclusi i pazienti con carica virale rilevabile.
  15. Presentare altre condizioni mediche o psichiatriche concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero confondere l'interpretazione dello studio o impedire il completamento delle procedure dello studio e degli esami di follow-up.
  16. Qualsiasi condizione medica che, secondo l'opinione dello sperimentatore o dello sponsor, rappresenta un rischio eccessivo per la partecipazione del paziente allo studio
  17. Uso di altri farmaci sperimentali (farmaci non commercializzati per nessuna indicazione) entro 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) della prima dose del farmaco in studio.
  18. Compromissione polmonare clinicamente grave derivante da malattie polmonari intercorrenti tra cui, ma non limitato a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad esempio, embolia polmonare entro 1 mese dall'arruolamento, asma grave, grave malattia polmonare ostruttiva cronica, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico incontrollato, ecc. ); qualsiasi disturbo autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatorio con coinvolgimento polmonare (ad esempio, artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi, ecc.); o precedente pneumonectomia.

  19. Controindicazioni specifiche al bevacizumab

      1. Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg). La terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri è consentita.
      2. Anamnesi pregressa di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.
      3. Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento.
      4. Anamnesi di emottisi (≥ mezzo cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima dell'inizio del trattamento.
      5. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia (in assenza di terapia anticoagulante).
      6. Uso attuale o recente (entro 10 giorni dall'inizio del trattamento) di aspirina (> 325 mg/die) o trattamento con dipiridamolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo.
      7. Uso attuale di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o di agenti trombolitici per scopi terapeutici che non è rimasto stabile per > 2 settimane prima dell'inizio del trattamento. L'uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena è consentito purché l'INR o l'aPTT rientrino nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico dell'istituzione arruolante) e il paziente abbia assunto una dose stabile di anticoagulanti per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento.
      8. È consentita l’anticoagulazione profilattica per la pervietà dei dispositivi di accesso venoso, a condizione che l’attività dell’agente dia luogo a un INR < 1,5 × ULN e l’aPTT rientri nei limiti normali entro 14 giorni prima dell’inizio del trattamento.
      9. È consentito l’uso profilattico di eparina a basso peso molecolare (cioè enoxaparina 40 mg/die).
      10. Biopsia centrale o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 7 giorni prima della prima dose di bevacizumab.
      11. Anamnesi di fistola addominale o tracheoesofagea o perforazione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento.
      12. Segni clinici di ostruzione gastrointestinale o necessità di idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sonda.
      13. Evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o recente procedura chirurgica.
      14. Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata.
      15. Proteinuria, come dimostrato dall'analisi delle urine tramite tampone o > 1,0 g di proteine ​​in una raccolta di urine delle 24 ore. Tutti i pazienti con ≥ 2+ proteine ​​all'analisi delle urine tramite dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare ≤ 1 g di proteine ​​nelle 24 ore.
      16. All'imaging si osserva una chiara infiltrazione tumorale nei grandi vasi toracici.
      17. All'imaging si osserva una chiara cavitazione delle lesioni polmonari.