Sacituzumab Govitecan og Bevacizumab for NSCLC hjernemetastaser

Inklusjonskriterier:

• For å være kvalifisert til å delta i denne studien, må et emne oppfylle alle følgende kriterier:

  1. Signert informert samtykke må innhentes før deltakelse i studien.
  2. Deltakeren er en voksen ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke.
  3. ECOG-ytelsesstatus ≤1.
  4. Estimert forventet levealder på 12 uker eller mer.
  5. Patologisk bevist metastatisk ikke-plateepitel NSCLC
  6. For de uten en handlingskraftig onkogen driver: progresjon på immunterapi og/eller platina-dobbelt kjemoterapi (samtidig eller sekvensiell, i hvilken som helst rekkefølge). Ved kontraindikasjon for immunterapi: progresjon på platina-dobbelt kjemoterapi.
  7. For de med en handlingsdyktig onkogen driver: progresjon på målrettet terapi og platina-dobbelt kjemoterapi. For sistnevnte gruppe er tidligere ICI tillatt, men ikke obligatorisk.
  8. BM ikke i veltalende område (alle pasienter må i det minste diskuteres med en nevrolog, og fortrinnsvis diskuteres de i den lokale nevro-onkologiske MDT).
  9. Maksimal BM størrelse 2 cm i lengste diameter (for hver BM).

  10. Minst én ubehandlet hjernemetastase ≥ 5 mm:

      1. Pasienter med største målbare intrakranielle lesjon ≥5 mm men <10 mm kan få lov til å registrere seg etter avtale med hovedforskeren (for pasienter med mållesjoner på ≥ 5 mm men <10 mm, er 1,5 mm skivetykkelse hjerne-MR nødvendig).
      2. Tidligere lokal behandling er tillatt forutsatt entydig progresjon i lesjonen siden har skjedd (diskutert i nevro-onkologisk MDT) eller hvis nye lesjoner har oppstått.
      3. I minst 7 dager før første dose av SG og bevacizumab i denne studien: Pasienten må være asymptomatisk fra CNS-metastaser og på en stabil dose kortikosteroider, med maksimalt 4 mg deksametason/dag. Antiepileptisk dose bør også være stabil i 7 dager.
  11. Deltakeren må ha kommet seg etter all toksisitet relatert til tidligere behandlinger til grad ≤ 1 (CTCAE v 5.0). Unntak fra dette kriteriet er alopecia og nevropati av alle karakterer.

  12. Tilstrekkelig organfunksjon inkludert følgende laboratorieverdier ved screeningbesøket:

      • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (uten vekstfaktorstøtte),
      • Blodplater ≥ 100 x 109/L (uten vekstfaktorstøtte),
      • Hemoglobin (Hb) ≥ 6 mmol/l (= 9 g/dl) (7 dager uten transfusjoner eller vekstfaktorstøtte),
      • Aspartattransaminase (AST) ≤ 2,5 x ULN, eller ≤ 5 × ULN hvis kjente levermetastaser
      • Alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN, eller ≤ 5 × ULN hvis kjente levermetastaser
      • Serumalbumin > 3 g/dL
      • Totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN,
      • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min ved beregning ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen eller basert på 24-timers urinprøvevurdering.
  13. Deltakeren er i stand til å følge instruksjoner angående administrasjon av studiebehandling, og må være i stand til å kommunisere med etterforskeren og overholde kravene i studieprosedyrene.
  14. Negativ serum- eller uringraviditetstest innen 7 dager før studiebehandling hos kvinner i fertil alder. Pasienten må være villig til å bruke effektive prevensjonsmetoder. Kvinnelige pasienter må være postmenopausale, kirurgisk sterile, eller de må samtykke i å bruke en fysisk barrieremetode for prevensjon i tillegg til enten en intrauterin enhet eller hormonell prevensjon inntil minst 4 måneder etter avsluttet studiemedikament.

Ekskluderingskriterier:

• En potensiell forsøksperson som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra deltakelse i denne studien:

  1. Leptomeningeal metastase (basert på MR- eller CSF-cytologi, ved sterk mistanke til tross for negativ MR, bør CSF-analyse gjøres).
  2. Tidligere behandling med TROP2-hemmer eller angiogenese-hemmer.
  3. Kjent overfølsomhet overfor studiemedikamentene, dets metabolitter eller formuleringshjelpestoff.
  4. Positiv serumgraviditetstest eller kvinner som ammer.
  5. Kontraindikasjon for MR.
  6. Historie med allogen benmarg eller solid organtransplantasjon.

  7. Har tidligere hatt et biologisk middel mot kreft (ADC, ICI) innen 4 uker før påmelding eller har hatt tidligere kjemoterapi, målrettet småmolekylær terapi eller strålebehandling innen 2 uker før påmelding og har ikke blitt frisk (dvs. ≥ grad 2 vurderes ikke gjenopprettet) fra AE på tidspunktet for studiestart.

     en. Merk: Pasienter som deltar i observasjonsstudier er kvalifisert.

  8. Har ikke blitt frisk (dvs. ≥ grad 2 regnes som ikke restituert) fra AE på grunn av et tidligere administrert middel.

     1. Merk: Pasienter med vitiligo eller alopeci av hvilken som helst grad er et unntak fra dette kriteriet og vil kvalifisere for studien.
     2. Merk: Hvis pasienter gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart.
  9. Har en aktiv andre malignitet. Merk: pasienter med en historie med malignitet som har blitt behandlet fullstendig, uten tegn på aktiv kreft i 3 år før innmelding, eller pasienter med kirurgisk kurerte svulster med lav risiko for tilbakefall (f.eks. hudkreft uten melanom, histologisk bekreftet fullstendig eksisjon av carcinoma in situ eller lignende) er tillatt å melde seg på.

  10. Oppfylte noen av følgende kriterier for hjertesykdom:

      1. Hjerteinfarkt eller ustabil angina pectoris innen 6 måneder etter påmelding.
      2. Anamnese med alvorlig ventrikkelarytmi (dvs. ventrikkeltakykardi eller ventrikkelflimmer), høygradig atrioventrikulær blokkering eller andre hjertearytmier som krever antiarytmiske medisiner (unntatt atrieflimmer som er godt kontrollert med antiarytmiske medisiner); historie med QT-intervallforlengelse.
      3. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller høyere kongestiv hjertesvikt eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon på < 40 %.
  11. Har aktiv kronisk inflammatorisk tarmsykdom (ulcerøs kolitt, Crohns sykdom) eller GI-perforasjon innen 6 måneder etter påmelding.
  12. Har en aktiv alvorlig infeksjon som krever antibiotika.
  13. Har kjent historie med HIV-1 eller 2 (eller positivt HIV-1/2-antistoff, hvis gjort ved screening) med påviselig viral belastning ELLER tar medisiner som kan forstyrre SN-38-metabolismen.
  14. Har kjent aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV). Hos pasienter med en historie med HBV eller HCV, vil pasienter med påvisbar viral belastning bli ekskludert.
  15. Har andre samtidige medisinske eller psykiatriske tilstander som etter utrederens mening kan være egnet til å forvirre studietolkning eller hindre gjennomføring av studieprosedyrer og oppfølgingsundersøkelser.
  16. Enhver medisinsk tilstand som, etter etterforskerens eller sponsors mening, utgjør en unødig risiko for pasientens deltakelse i studien
  17. Bruk av andre undersøkelseslegemidler (legemidler som ikke er markedsført for noen indikasjon) innen 28 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) etter første dose av studiemedikamentet.
  18. Klinisk alvorlig lungekompromittering som følge av interkurrente lungesykdommer inkludert, men ikke begrenset til, enhver underliggende lungesykdom (dvs. lungeemboli innen 1 måned etter registrering, alvorlig astma, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom, restriktiv lungesykdom, ukontrollert pleural effusjon, etc. ); alle autoimmune, bindevevs- eller inflammatoriske lidelser med lungepåvirkning (dvs. revmatoid artritt, Sjøgrens syndrom, sarkoidose, etc.); eller tidligere pneumonektomi.

  19. Kontraindikasjoner spesifikke for bevacizumab

      1. Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg). Antihypertensiv terapi for å oppnå disse parameterne er tillatt.
      2. Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
      3. Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før behandlingsstart.
      4. Anamnese med hemoptyse (≥ en halv teskje knallrødt blod per episode) innen 1 måned før behandlingsstart.
      5. Bevis på blødende diatese eller koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon).
      6. Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter behandlingsstart) bruk av aspirin (> 325 mg/dag) eller behandling med dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel og cilostazol.
      7. Nåværende bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål som ikke har vært stabile i > 2 uker før behandlingsstart. Bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia er tillatt så lenge INR eller aPTT er innenfor terapeutiske grenser (i henhold til den medisinske standarden til den innskrivende institusjonen) og pasienten har vært på en stabil dose antikoagulantia i minst 2 uker før behandlingsstart.
      8. Profylaktisk antikoagulasjon for åpenhet av venøse innretninger er tillatt, forutsatt at midlets aktivitet resulterer i en INR < 1,5 × ULN og aPTT er innenfor normale grenser innen 14 dager før behandlingsstart.
      9. Profylaktisk bruk av lavmolekylært heparin (dvs. enoksaparin 40 mg/dag) er tillatt.
      10. Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre, unntatt plassering av en vaskulær tilgangsanordning, innen 7 dager før den første dosen av bevacizumab.
      11. Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel eller gastrointestinal perforasjon innen 6 måneder før behandlingsstart.
      12. Kliniske tegn på gastrointestinal obstruksjon eller behov for rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring.
      13. Bevis på abdominal fri luft som ikke er forklart av paracentese eller nylig kirurgisk prosedyre.
      14. Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd.
      15. Proteinuri, som demonstrert med urinpeilepinne eller > 1,0 g protein i en 24-timers urinsamling. Alle pasienter med ≥ 2+ protein på peilepinneurinanalyse ved baseline må gjennomgå en 24-timers urinsamling og må demonstrere ≤ 1 g protein i løpet av 24 timer.
      16. Tydelig svulstinfiltrasjon i thorax store kar sees på avbildning.
      17. Klar kavitasjon av lungelesjoner ses på bildediagnostikk.