Sacituzumab Govitecan und Bevacizumab bei NSCLC-Hirnmetastasen

Einschlusskriterien:

• Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss ein Proband alle folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Vor der Teilnahme an der Studie muss eine unterzeichnete Einverständniserklärung eingeholt werden.
  2. Der Teilnehmer ist zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung ein Erwachsener ≥ 18 Jahre alt.
  3. ECOG-Leistungsstatus ≤1.
  4. Geschätzte Lebenserwartung von 12 Wochen oder mehr.
  5. Pathologisch nachgewiesenes metastasiertes nicht-plattenepitheliales NSCLC
  6. Für diejenigen ohne umsetzbaren onkogenen Treiber: Progression unter Immuntherapie und/oder Platin-Dublett-Chemotherapie (gleichzeitig oder sequenziell, in beliebiger Reihenfolge). Bei Kontraindikation für eine Immuntherapie: Progression unter Platin-Dublett-Chemotherapie.
  7. Für diejenigen mit einem umsetzbaren onkogenen Treiber: Fortschritt auf gezielter Therapie und Platin-Dublett-Chemotherapie. Für die letztere Gruppe ist eine vorherige ICI zulässig, aber nicht obligatorisch.
  8. BM nicht im eloquenten Bereich (alle Patienten müssen zumindest mit einem Neurologen besprochen werden, vorzugsweise werden sie im örtlichen neuroonkologischen MDT besprochen).
  9. Maximale BM-Größe: 2 cm im längsten Durchmesser (für jeden BM).

  10. Mindestens eine unbehandelte Hirnmetastase ≥ 5 mm:

      1. Patienten mit der größten messbaren intrakraniellen Läsion von ≥ 5 mm, aber < 10 mm können nach Absprache mit dem Hauptprüfer möglicherweise zugelassen werden (für Patienten mit Zielläsionen von ≥ 5 mm, aber < 10 mm ist eine Hirn-MRT mit einer Schichtdicke von 1,5 mm erforderlich).
      2. Eine vorherige lokale Behandlung ist zulässig, sofern zwischenzeitlich eine eindeutige Progression der Läsion eingetreten ist (diskutiert in der Neuroonkologie MDT) oder wenn neue Läsionen aufgetreten sind.
      3. Für mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis von SG und Bevacizumab in dieser Studie: Der Patient muss asymptomatisch sein und keine ZNS-Metastasen aufweisen und eine stabile Dosis an Kortikosteroiden mit maximal 4 mg Dexamethason/Tag erhalten. Die antiepileptische Dosis sollte ebenfalls 7 Tage lang stabil sein.
  11. Der Teilnehmer muss sich von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen bis zum Grad ≤ 1 (CTCAE v 5.0) erholt haben. Eine Ausnahme von diesem Kriterium bilden Alopezie und Neuropathie jeglichen Grades.

  12. Ausreichende Organfunktion einschließlich der folgenden Laborwerte beim Screening-Besuch:

      • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (ohne Wachstumsfaktorunterstützung),
      • Thrombozyten ≥ 100 x 109/L (ohne Wachstumsfaktorunterstützung),
      • Hämoglobin (Hb) ≥ 6 mmol/l (= 9 g/dl) (7 Tage ohne Transfusionen oder Wachstumsfaktorunterstützung),
      • Aspartattransaminase (AST) ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5 x ULN bei bekannten Lebermetastasen
      • Alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5 x ULN bei bekannten Lebermetastasen
      • Serumalbumin > 3 g/dl
      • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 ULN,
      • Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, berechnet anhand der Cockcroft-Gault-Formel oder basierend auf der Beurteilung einer 24-Stunden-Urinprobe.
  13. Der Teilnehmer ist in der Lage, Anweisungen zur Verabreichung der Studienbehandlung zu befolgen und muss in der Lage sein, mit dem Prüfer zu kommunizieren und die Anforderungen der Studienverfahren einzuhalten.
  14. Negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin innerhalb von 7 Tagen vor der Studienbehandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter. Der Patient muss bereit sein, wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Weibliche Patienten müssen postmenopausal und chirurgisch steril sein oder der Anwendung einer physikalischen Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zusätzlich zu einem Intrauterinpessar oder einer hormonellen Empfängnisverhütung bis mindestens 4 Monate nach Beendigung der Studienmedikation zustimmen.

Ausschlusskriterien:

• Ein potenzieller Proband, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

  1. Leptomeningeale Metastasierung (basierend auf MRT oder Liquorzytologie; bei starkem Verdacht trotz negativem MRT sollte eine Liquoranalyse durchgeführt werden).
  2. Vorherige Behandlung mit TROP2-Inhibitor oder Angiogenese-Inhibitor.
  3. Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente, ihre Metaboliten oder den Formulierungshilfsstoff.
  4. Positiver Serumschwangerschaftstest oder stillende Frauen.
  5. Kontraindikation für MRT.
  6. Vorgeschichte einer allogenen Knochenmarks- oder Organtransplantation.

  7. Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung zuvor ein biologisches Antikrebsmittel (ADC, ICI) erhalten oder innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung zuvor eine Chemotherapie, eine gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder eine Strahlentherapie erhalten und sich nicht erholt (d. h. ≥ Grad 2 wird berücksichtigt). (nicht genesen) von Nebenwirkungen zum Zeitpunkt des Studieneintritts.

     A. Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die an Beobachtungsstudien teilnehmen.

  8. Sie haben sich von UE aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs nicht erholt (d. h. ≥ Grad 2 gilt als nicht genesen).

     1. Hinweis: Patienten mit Vitiligo oder Alopezie jeglichen Grades sind von diesem Kriterium ausgenommen und qualifizieren sich für die Studie.
     2. Hinweis: Wenn sich Patienten einer größeren Operation unterzogen haben, müssen sie sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
  9. Sie haben ein aktives Zweitmalignom. Hinweis: Patienten mit einer vollständig behandelten Malignitätsgeschichte ohne Anzeichen einer aktiven Krebserkrankung in den letzten 3 Jahren vor der Aufnahme in die Studie oder Patienten mit chirurgisch geheilten Tumoren mit geringem Rezidivrisiko (z. B. Nicht-Melanom-Hautkrebs, histologisch bestätigte vollständige Entfernung von Karzinom in situ o.ä.) dürfen sich einschreiben.

  10. Erfüllt eines der folgenden Kriterien für eine Herzerkrankung:

      1. Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung.
      2. Vorgeschichte schwerwiegender ventrikulärer Arrhythmien (z. B. ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern), hochgradiger atrioventrikulärer Blockade oder anderer Herzrhythmusstörungen, die antiarrhythmische Medikamente erfordern (mit Ausnahme von Vorhofflimmern, das mit antiarrhythmischen Medikamenten gut kontrolliert werden kann); Vorgeschichte einer QT-Intervallverlängerung.
      3. Herzinsuffizienz der Klasse III oder höher der New York Heart Association (NYHA) oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion von < 40 %.
  11. Sie leiden innerhalb von 6 Monaten nach der Aufnahme an einer aktiven chronisch entzündlichen Darmerkrankung (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder einer Magen-Darm-Perforation.
  12. Sie haben eine aktive schwere Infektion, die Antibiotika erfordert.
  13. Sie haben eine bekannte Vorgeschichte von HIV-1 oder 2 (oder positivem HIV-1/2-Antikörper, falls beim Screening festgestellt) mit nachweisbarer Viruslast ODER Sie haben Medikamente eingenommen, die den SN-38-Metabolismus beeinträchtigen können.
  14. Bei Ihnen ist ein aktives Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) bekannt. Bei Patienten mit einer HBV- oder HCV-Vorgeschichte werden Patienten mit nachweisbarer Viruslast ausgeschlossen.
  15. Andere gleichzeitige medizinische oder psychiatrische Erkrankungen haben, die nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich die Interpretation der Studie beeinträchtigen oder den Abschluss von Studienverfahren und Nachuntersuchungen verhindern könnten.
  16. Jeder medizinische Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes oder Sponsors ein unangemessenes Risiko für die Teilnahme des Patienten an der Studie darstellt
  17. Verwendung anderer Prüfpräparate (Arzneimittel, die für keine Indikation vermarktet werden) innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
  18. Klinisch schwere Lungenschädigung aufgrund interkurrenter Lungenerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, einer zugrunde liegenden Lungenerkrankung (z. B. Lungenembolie innerhalb eines Monats nach der Einschreibung, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, restriktive Lungenerkrankung, unkontrollierter Pleuraerguss usw.) ); alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündlichen Erkrankungen mit Lungenbeteiligung (z. B. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom, Sarkoidose usw.); oder vorherige Pneumonektomie.

  19. Spezifische Kontraindikationen für Bevacizumab

      1. Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg). Eine blutdrucksenkende Therapie zur Erreichung dieser Parameter ist zulässig.
      2. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.
      3. Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung.
      4. Hämoptyse in der Anamnese (≥ ein halber Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) innerhalb eines Monats vor Behandlungsbeginn.
      5. Hinweise auf Blutungsdiathese oder Koagulopathie (bei fehlender therapeutischer Antikoagulation).
      6. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn) Einnahme von Aspirin (> 325 mg/Tag) oder Behandlung mit Dipyridamol, Ticlopidin, Clopidogrel und Cilostazol.
      7. Derzeitiger Einsatz von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis zu therapeutischen Zwecken, der vor Beginn der Behandlung länger als 2 Wochen nicht stabil war. Die Verwendung oraler oder parenteraler Antikoagulanzien in voller Dosis ist zulässig, solange die INR oder aPTT innerhalb der therapeutischen Grenzen liegt (gemäß dem medizinischen Standard der einschreibenden Einrichtung) und der Patient seit mindestens 2 Wochen eine stabile Dosis Antikoagulanzien erhält vor Beginn der Behandlung.
      8. Eine prophylaktische Antikoagulation für die Durchgängigkeit venöser Zugangsgeräte ist zulässig, sofern die Aktivität des Wirkstoffs zu einem INR < 1,5 × ULN führt und die aPTT innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung innerhalb normaler Grenzen liegt.
      9. Die prophylaktische Anwendung von niedermolekularem Heparin (d. h. Enoxaparin 40 mg/Tag) ist zulässig.
      10. Kernbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Bevacizumab-Dosis.
      11. Vorgeschichte einer Bauch- oder tracheoösophagealen Fistel oder einer Magen-Darm-Perforation innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung.
      12. Klinische Anzeichen einer gastrointestinalen Obstruktion oder die Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Flüssigkeitszufuhr, parenteralen Ernährung oder Sondenernährung.
      13. Anzeichen von freier Bauchluft, die nicht durch eine Parazentese oder einen kürzlich erfolgten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann.
      14. Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch.
      15. Proteinurie, nachgewiesen durch einen Urinteststreifen oder > 1,0 g Protein in einer 24-Stunden-Urinsammlung. Alle Patienten mit einem Proteingehalt von ≥ 2+ bei der Teststreifen-Urinanalyse zu Studienbeginn müssen sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und innerhalb von 24 Stunden einen Proteingehalt von ≤ 1 g nachweisen.
      16. Auf der Bildgebung ist eine deutliche Tumorinfiltration in die großen Brustgefäße zu erkennen.
      17. Auf der Bildgebung ist eine deutliche Kavitation der Lungenläsionen zu erkennen.