Сацитузумаб, Говитекан и Бевацизумаб при метастазах в головной мозг НМРЛ

Критерии включения:

• Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, субъект должен соответствовать всем следующим критериям:

  1. Подписанное информированное согласие должно быть получено до участия в исследовании.
  2. Участником является взрослый человек в возрасте ≥ 18 лет на момент информированного согласия.
  3. Статус работоспособности ECOG ≤1.
  4. Предполагаемая продолжительность жизни 12 недель и более.
  5. Патология доказана метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ
  6. Для тех, у кого нет действенного онкогенного фактора: прогрессирование на фоне иммунотерапии и/или химиотерапии платиновым дублетом (одновременно или последовательно, в любом порядке). Противопоказания к иммунотерапии: прогрессирование на фоне химиотерапии платиновым дублетом.
  7. Для тех, у кого есть действенный онкогенный фактор: прогрессирование на таргетной терапии и химиотерапии с использованием двойного препарата платины. Для последней группы предыдущий ICI разрешен, но не обязателен.
  8. БМ не в красноречивой области (все пациенты должны как минимум обсуждаться с неврологом, а лучше - в местном нейроонкологическом МДТ).
  9. Максимальный размер БМ 2 см в наибольшем диаметре (для каждого БМ).

  10. По крайней мере один нелеченый метастаз в головной мозг размером ≥ 5 мм:

      1. Пациентам с наибольшим измеримым внутричерепным поражением размером ≥5 мм, но <10 мм может быть разрешено включиться в исследование по согласованию с главным исследователем (для пациентов с целевыми поражениями размером ≥ 5 мм, но <10 мм требуется МРТ головного мозга толщиной среза 1,5 мм).
      2. Предварительное местное лечение допустимо при условии, что с тех пор произошло явное прогрессирование поражения (обсуждается в нейроонкологическом МДТ) или возникли новые поражения.
      3. В течение как минимум 7 дней до первой дозы СГ и бевацизумаба в этом исследовании: у пациента не должно быть симптомов метастазов в ЦНС, и он должен принимать стабильную дозу кортикостероидов, максимум 4 мг дексаметазона в день. Противоэпилептическая доза также должна быть стабильной в течение 7 дней.
  11. Участник должен выздороветь от всех проявлений токсичности, связанных с предыдущим лечением, до степени ≤ 1 (CTCAE v 5.0). Исключением из этого критерия являются алопеция и нейропатия любой степени.

  12. Адекватная функция органов, включая следующие лабораторные показатели во время скринингового визита:

      • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 x 109/л (без поддержки факторов роста),
      • Тромбоциты ≥ 100 x 109/л (без поддержки фактора роста),
      • Гемоглобин (Hb) ≥ 6 ммоль/л (= 9 г/дл) (7 дней без переливания крови или поддержки фактора роста),
      • Аспартаттрансаминаза (АСТ) ≤ 2,5 x ВГН или ≤ 5 x ВГН, если известны метастазы в печени
      • Аланиновая трансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5 x ВГН или ≤ 5 x ВГН, если известны метастазы в печени
      • Сывороточный альбумин > 3 г/дл
      • Общий билирубин ≤ 1,5 ВГН,
      • Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта или на основе оценки суточной мочи.
  13. Участник способен следовать инструкциям по введению исследуемого препарата, а также должен иметь возможность общаться с исследователем и соблюдать требования процедур исследования.
  14. Отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до начала лечения исследуемым препаратом у женщин с детородным потенциалом. Пациентка должна быть готова использовать эффективные методы контрацепции. Пациентки женского пола должны находиться в постменопаузе, быть хирургически стерильными или они должны согласиться использовать физический барьерный метод контрацепции в дополнение к внутриматочной спирали или гормональной контрацепции в течение как минимум 4 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Потенциальный субъект, отвечающий любому из следующих критериев, будет исключен из участия в этом исследовании:

  1. Лептоменингеальные метастазы (на основании МРТ или цитологии СМЖ; если есть серьезные подозрения, несмотря на отрицательные результаты МРТ, следует провести анализ СМЖ).
  2. Предыдущее лечение ингибитором TROP2 или ингибитором ангиогенеза.
  3. Известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам, их метаболитам или вспомогательным веществам препарата.
  4. Положительный сывороточный тест на беременность или женщины, кормящие грудью.
  5. Противопоказания к МРТ.
  6. История аллогенной трансплантации костного мозга или твердых органов.

  7. Вы ранее принимали противораковый биологический препарат (ADC, ICI) в течение 4 недель до включения в исследование или ранее проходили химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до включения и не выздоровели (т. е. считается ≥ 2 степени тяжести). не восстановлено) от НЯ на момент включения в исследование.

     а. Примечание. К участию допускаются пациенты, участвующие в обсервационных исследованиях.

  8. Не выздоровели (т. е. степень ≥ 2 считается невыздоровевшей) от НЯ, вызванных ранее введенным препаратом.

     1. Примечание. Пациенты с витилиго или алопецией любой степени тяжести являются исключением из этого критерия и могут участвовать в исследовании.
     2. Примечание: если пациентам было проведено серьезное хирургическое вмешательство, они должны были адекватно восстановиться от токсичности и/или осложнений вмешательства до начала терапии.
  9. Имеют активную вторую злокачественную опухоль. Примечание: пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе, прошедшие полное лечение, без признаков активного рака в течение 3 лет до включения в исследование, или пациенты с хирургически излеченными опухолями с низким риском рецидива (например, немеланомный рак кожи, гистологически подтвержденное полное удаление карцинома in situ или подобное) разрешено регистрироваться.

  10. Соответствует любому из следующих критериев сердечного заболевания:

      1. Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев после включения в исследование.
      2. Серьезная желудочковая аритмия в анамнезе (например, желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков), атриовентрикулярная блокада высокой степени или другие сердечные аритмии, требующие применения антиаритмических препаратов (за исключением фибрилляции предсердий, которая хорошо контролируется антиаритмическими препаратами); история удлинения интервала QT.
      3. Застойная сердечная недостаточность III класса или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или фракция выброса левого желудочка < 40%.
  11. Иметь активное хроническое воспалительное заболевание кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) или перфорацию ЖКТ в течение 6 месяцев после включения.
  12. Имейте активную серьезную инфекцию, требующую антибиотиков.
  13. Иметь в анамнезе ВИЧ-1 или 2 (или положительные антитела к ВИЧ-1/2, если проводилось при скрининге) с определяемой вирусной нагрузкой ИЛИ принимать лекарства, которые могут влиять на метаболизм SN-38.
  14. У вас обнаружен активный вирус гепатита B (HBV) или вирус гепатита C (HCV). Из пациентов с ВГВ или ВГС в анамнезе будут исключены пациенты с определяемой вирусной нагрузкой.
  15. Иметь другие сопутствующие медицинские или психиатрические заболевания, которые, по мнению исследователя, могут затруднить интерпретацию исследования или помешать завершению процедур исследования и последующим обследованиям.
  16. Любое медицинское состояние, которое, по мнению исследователя или спонсора, представляет чрезмерный риск для участия пациента в исследовании.
  17. Использование других исследуемых препаратов (препаратов, не продающихся по каким-либо показаниям) в течение 28 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) после первой дозы исследуемого препарата.
  18. Клинически тяжелая легочная недостаточность, возникающая в результате интеркуррентных заболеваний легких, включая, помимо прочего, любое основное легочное заболевание (т. е. тромбоэмболию легочной артерии в течение 1 месяца после включения в исследование, тяжелую астму, тяжелую хроническую обструктивную болезнь легких, рестриктивную болезнь легких, неконтролируемый плевральный выпот и т. д.). ); любые аутоиммунные, соединительнотканные или воспалительные заболевания с поражением легких (например, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, саркоидоз и т. д.); или предшествующая пневмонэктомия.

  19. Противопоказания, характерные для бевацизумаба

      1. Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.). Для достижения этих показателей допустима антигипертензивная терапия.
      2. В анамнезе гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия.
      3. Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до начала лечения.
      4. Кровохарканье в анамнезе (≥ половины чайной ложки ярко-красной крови на эпизод) в течение 1 месяца до начала лечения.
      5. Признаки кровоточащего диатеза или коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии).
      6. Текущий или недавний (в течение 10 дней после начала лечения) прием аспирина (> 325 мг/день) или лечение дипиридамолом, тиклопидином, клопидогрелом и цилостазолом.
      7. Текущее использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитиков в терапевтических целях, которые не были стабильными в течение > 2 недель до начала лечения. Использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов разрешено при условии, что МНО или АЧТВ находится в терапевтических пределах (в соответствии с медицинским стандартом регистрирующего учреждения) и пациент принимает стабильную дозу антикоагулянтов в течение не менее 2 недель. до начала лечения.
      8. Разрешается профилактическая антикоагулянтная терапия для нарушения проходимости устройств венозного доступа при условии, что активность препарата приводит к МНО < 1,5 × ВГН и аЧТВ в пределах нормы в течение 14 дней до начала лечения.
      9. Разрешено профилактическое применение низкомолекулярного гепарина (т.е. эноксапарина 40 мг/сут).
      10. Core-биопсия или другая небольшая хирургическая процедура, за исключением установки устройства сосудистого доступа, в течение 7 дней до приема первой дозы бевацизумаба.
      11. Наличие в анамнезе брюшной или трахеопищеводной фистулы или перфорации желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев до начала лечения.
      12. Клинические признаки желудочно-кишечной непроходимости или необходимость регулярной парентеральной гидратации, парентерального питания или зондового питания.
      13. Наличие свободного воздуха в брюшной полости, не объясненное парацентезом или недавней хирургической процедурой.
      14. Серьезная, незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости.
      15. Протеинурия, определяемая тест-полоской для мочи или > 1,0 г белка в 24-часовом сборе мочи. Все пациенты с содержанием белка ≥ 2+ в анализе мочи с тест-полосками на исходном уровне должны пройти 24-часовой сбор мочи и должны продемонстрировать уровень белка ≤ 1 г в течение 24 часов.
      16. На визуализации видна четкая инфильтрация опухоли в магистральные сосуды грудной клетки.
      17. На визуализации видна четкая кавитация легочных поражений.