Sacituzumab Govitecan y bevacizumab para las metástasis cerebrales del NSCLC

Criterios de inclusión:

• Para ser elegible para participar en este estudio, un sujeto debe cumplir con todos los criterios siguientes:

  1. Se debe obtener el consentimiento informado firmado antes de participar en el estudio.
  2. El participante es un adulto ≥ 18 años de edad al momento del consentimiento informado.
  3. Estado funcional ECOG ≤1.
  4. Esperanza de vida estimada de 12 semanas o más.
  5. NSCLC no escamoso metastásico demostrado por patología
  6. Para aquellos sin un factor oncogénico procesable: progresión con inmunoterapia y/o quimioterapia doblete de platino (concurrente o secuencial, en cualquier orden). Si hay contraindicación para la inmunoterapia: progresión con quimioterapia doblete de platino.
  7. Para aquellos con un factor oncogénico viable: progresión de la terapia dirigida y quimioterapia doblete de platino. Para este último grupo, se permite pero no es obligatorio el ICI previo.
  8. La MO no está en el área elocuente (todos los pacientes deben ser consultados al menos con un neurólogo, y preferiblemente en el MDT de neurooncología local).
  9. Tamaño máximo de BM 2 cm de diámetro más largo (para cada BM).

  10. Al menos una metástasis cerebral no tratada ≥ 5 mm:

      1. Se puede permitir la inscripción de pacientes con la lesión intracraneal medible más grande ≥5 mm pero <10 mm previo acuerdo con el investigador principal (para pacientes con lesiones diana de ≥ 5 mm pero <10 mm, se requiere una resonancia magnética cerebral con un grosor de corte de 1,5 mm).
      2. Se permite el tratamiento local previo siempre que desde entonces se haya producido una progresión inequívoca de la lesión (discutido en MDT de neurooncología) o si se han producido nuevas lesiones.
      3. Durante al menos 7 días antes de la primera dosis de SG y bevacizumab en este estudio: el paciente debe estar asintomático de metástasis en el SNC y recibir una dosis estable de corticosteroides, con un máximo de 4 mg de dexametasona/día. La dosis antiepiléptica también debe permanecer estable durante 7 días.
  11. El participante debe haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con tratamientos anteriores hasta el grado ≤ 1 (CTCAE v 5.0). Las excepciones a este criterio son la alopecia y la neuropatía de cualquier grado.

  12. Función adecuada de los órganos, incluidos los siguientes valores de laboratorio en la visita de selección:

      • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/l (sin soporte de factor de crecimiento),
      • Plaquetas ≥ 100 x 109/L (sin soporte de factor de crecimiento),
      • Hemoglobina (Hb) ≥ 6 mmol/l (= 9 g/dl) (7 días sin transfusiones ni soporte de factor de crecimiento),
      • Aspartato transaminasa (AST) ≤ 2,5 x LSN, o ≤ 5 × LSN si se conocen metástasis hepáticas
      • Alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 x LSN, o ≤ 5 × LSN si se conocen metástasis hepáticas
      • Albúmina sérica > 3 g/dL
      • Bilirrubina total ≤ 1,5 LSN,
      • Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min mediante cálculo mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o según la evaluación de una muestra de orina de 24 horas.
  13. El participante es capaz de seguir instrucciones con respecto a la administración del tratamiento del estudio y debe poder comunicarse con el investigador y cumplir con los requisitos de los procedimientos del estudio.
  14. Prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores al tratamiento del estudio en mujeres en edad fértil. La paciente debe estar dispuesta a utilizar métodos anticonceptivos eficaces. Las pacientes femeninas deben ser posmenopáusicas, quirúrgicamente estériles o deben aceptar utilizar un método anticonceptivo de barrera física además de un dispositivo intrauterino o anticoncepción hormonal hasta al menos 4 meses después de la finalización del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• Un sujeto potencial que cumpla cualquiera de los siguientes criterios será excluido de la participación en este estudio:

  1. Metástasis leptomeníngea (basada en resonancia magnética o citología del LCR; si hay una fuerte sospecha a pesar de la resonancia magnética negativa, se debe realizar un análisis del LCR).
  2. Tratamiento previo con inhibidor de TROP2 o inhibidor de la angiogénesis.
  3. Hipersensibilidad conocida a los fármacos del estudio, sus metabolitos o excipiente de formulación.
  4. Prueba de embarazo en suero positiva o mujeres en período de lactancia.
  5. Contraindicación para resonancia magnética.
  6. Historia de trasplante alogénico de médula ósea o de órgano sólido.

  7. Haber recibido previamente un agente biológico anticancerígeno (ADC, ICI) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o haber recibido previamente quimioterapia, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción y no haberse recuperado (es decir, se considera ≥ Grado 2 no recuperado) de EA en el momento del ingreso al estudio.

     a. Nota: Los pacientes que participan en estudios observacionales son elegibles.

  8. No haberse recuperado (es decir, ≥ Grado 2 se considera no recuperado) de EA debidos a un agente administrado previamente.

     1. Nota: los pacientes con vitíligo o alopecia de cualquier grado son una excepción a este criterio y calificarán para el estudio.
     2. Nota: si los pacientes recibieron cirugía mayor, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia.
  9. Tener una segunda neoplasia maligna activa. Nota: pacientes con antecedentes de malignidad que hayan sido tratados completamente, sin evidencia de cáncer activo durante los 3 años anteriores a la inscripción, o pacientes con tumores curados quirúrgicamente con bajo riesgo de recurrencia (p. ej., cáncer de piel no melanoma, escisión completa confirmada histológicamente de carcinoma in situ, o similar) pueden inscribirse.

  10. Cumplió cualquiera de los siguientes criterios de enfermedad cardíaca:

      1. Infarto de miocardio o angina de pecho inestable dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
      2. Antecedentes de arritmia ventricular grave (es decir, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular), bloqueo auriculoventricular de alto grado u otras arritmias cardíacas que requieran medicamentos antiarrítmicos (excepto la fibrilación auricular que se controla bien con medicamentos antiarrítmicos); Historia de prolongación del intervalo QT.
      3. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o mayor de la New York Heart Association (NYHA) o fracción de eyección del ventrículo izquierdo <40%.
  11. Tiene enfermedad inflamatoria intestinal crónica activa (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) o perforación gastrointestinal dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
  12. Tiene una infección grave activa que requiere antibióticos.
  13. Tiene antecedentes conocidos de VIH-1 o 2 (o anticuerpos VIH-1/2 positivos, si se realizan en la prueba de detección) con carga viral detectable O está tomando medicamentos que pueden interferir con el metabolismo del SN-38.
  14. Tener virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC) activos conocidos. En pacientes con antecedentes de VHB o VHC, se excluirán los pacientes con cargas virales detectables.
  15. Tiene otras condiciones médicas o psiquiátricas concurrentes que, en opinión del investigador, pueden confundir la interpretación del estudio o impedir la finalización de los procedimientos del estudio y los exámenes de seguimiento.
  16. Cualquier condición médica que, en opinión del investigador o patrocinador, represente un riesgo indebido para la participación del paciente en el estudio.
  17. Uso de otros medicamentos en investigación (medicamentos no comercializados para ninguna indicación) dentro de los 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) de la primera dosis del fármaco del estudio.
  18. Compromiso pulmonar clínicamente grave resultante de enfermedades pulmonares intercurrentes que incluyen, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente (es decir, embolia pulmonar dentro de 1 mes de la inscripción, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural incontrolado, etc. ); cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio con afectación pulmonar (es decir, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, etc.); o neumonectomía previa.

  19. Contraindicaciones específicas de bevacizumab

      1. Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg). Se permite la terapia antihipertensiva para lograr estos parámetros.
      2. Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
      3. Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento.
      4. Antecedentes de hemoptisis (≥ media cucharadita de sangre de color rojo brillante por episodio) dentro del mes anterior al inicio del tratamiento.
      5. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía (en ausencia de anticoagulación terapéutica).
      6. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento) de aspirina (> 325 mg/día) o tratamiento con dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol.
      7. Uso actual de anticoagulantes o agentes trombolíticos orales o parenterales en dosis completa con fines terapéuticos que no ha permanecido estable durante > 2 semanas antes del inicio del tratamiento. Se permite el uso de anticoagulantes orales o parenterales en dosis completa siempre que el INR o el aPTT se encuentren dentro de los límites terapéuticos (de acuerdo con el estándar médico de la institución participante) y el paciente haya estado tomando una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 2 semanas. antes del inicio del tratamiento.
      8. Se permite la anticoagulación profiláctica para la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso, siempre que la actividad del agente dé como resultado un INR < 1,5 × LSN y el aPTT esté dentro de los límites normales dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento.
      9. Se permite el uso profiláctico de heparina de bajo peso molecular (es decir, enoxaparina 40 mg/día).
      10. Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de bevacizumab.
      11. Historia de fístula abdominal o traqueoesofágica o perforación gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento.
      12. Signos clínicos de obstrucción gastrointestinal o necesidad de hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda.
      13. Evidencia de aire libre abdominal que no se explica por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente.
      14. Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada.
      15. Proteinuria, demostrada mediante tira reactiva de orina o > 1,0 g de proteína en una muestra de orina de 24 horas. Todos los pacientes con ≥ 2+ de proteína en el análisis de orina con tira reactiva al inicio del estudio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar ≤ 1 g de proteína en 24 horas.
      16. En las imágenes se observa una clara infiltración tumoral en los grandes vasos torácicos.
      17. En las imágenes se observa una clara cavitación de las lesiones pulmonares.