Sacituzumabe govitecano e bevacizumabe para metástases cerebrais de NSCLC

Critério de inclusão:

• Para ser elegível para participar deste estudo, o sujeito deve atender a todos os seguintes critérios:

  1. O consentimento informado assinado deve ser obtido antes da participação no estudo.
  2. O participante é um adulto ≥ 18 anos de idade no momento do consentimento informado.
  3. Status de desempenho ECOG ≤1.
  4. Expectativa de vida estimada de 12 semanas ou mais.
  5. Patologia comprovada NSCLC metastático não escamoso
  6. Para aqueles sem um fator oncogênico acionável: progressão na imunoterapia e/ou quimioterapia com dupleto de platina (concorrente ou sequencial, em qualquer ordem). Se contra-indicação para imunoterapia: progressão para quimioterapia com dupleto de platina.
  7. Para aqueles com um fator oncogênico acionável: progressão na terapia direcionada e quimioterapia com dupleto de platina. Para este último grupo, o ICI prévio é permitido, mas não obrigatório.
  8. BM não é uma área eloquente (todos os pacientes devem pelo menos ser discutidos com um neurologista e, de preferência, são discutidos na PQT de neuro-oncologia local).
  9. Tamanho máximo do BM 2 cm no maior diâmetro (para cada BM).

  10. Pelo menos uma metástase cerebral não tratada ≥ 5 mm:

      1. Pacientes com a maior lesão intracraniana mensurável ≥5 mm, mas <10 mm podem ser incluídos mediante acordo com o investigador principal (para pacientes com lesões-alvo de ≥ 5 mm, mas <10 mm, ressonância magnética cerebral com espessura de corte de 1,5 mm é necessária).
      2. O tratamento local prévio é permitido, desde que tenha ocorrido progressão inequívoca da lesão desde então (discutido na MDT neuro-oncológica) ou se novas lesões tiverem ocorrido.
      3. Por pelo menos 7 dias antes da primeira dose de SG e bevacizumabe neste estudo: O paciente deve estar assintomático de metástases no SNC e em dose estável de corticosteroides, com no máximo 4 mg de dexametasona/dia. A dose antiepiléptica também deve permanecer estável durante 7 dias.
  11. O participante deve ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas a tratamentos anteriores até grau ≤ 1 (CTCAE v 5.0). As exceções a este critério são a alopecia e a neuropatia de qualquer grau.

  12. Função orgânica adequada, incluindo os seguintes valores laboratoriais na visita de triagem:

      • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (sem suporte de fator de crescimento),
      • Plaquetas ≥ 100 x 109/L (sem suporte de fator de crescimento),
      • Hemoglobina (Hb) ≥ 6 mmol/l (= 9 g/dl) (7 dias sem transfusões ou suporte de fator de crescimento),
      • Aspartato transaminase (AST) ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5 x LSN se houver metástases hepáticas conhecidas
      • Alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5 x LSN se houver metástases hepáticas conhecidas
      • Albumina sérica > 3 g/dL
      • Bilirrubina total ≤ 1,5 LSN,
      • Clearance de creatinina ≥ 30 mL/min por cálculo usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou com base na avaliação de amostra de urina de 24 horas.
  13. O participante é capaz de seguir as instruções relativas à administração do tratamento do estudo e deve ser capaz de se comunicar com o investigador e cumprir os requisitos dos procedimentos do estudo.
  14. Teste de gravidez de soro ou urina negativo nos 7 dias anteriores ao tratamento do estudo em mulheres com potencial para engravidar. O paciente deve estar disposto a usar métodos contraceptivos eficazes. Pacientes do sexo feminino devem estar na pós-menopausa, cirurgicamente estéreis ou devem concordar em usar um método contraceptivo de barreira física, além de um dispositivo intrauterino ou contracepção hormonal até pelo menos 4 meses após o término do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

• Um sujeito potencial que atenda a qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:

  1. Metástase leptomeníngea (com base em ressonância magnética ou citologia do LCR; se houver forte suspeita, apesar da ressonância magnética negativa, a análise do LCR deve ser feita).
  2. Tratamento prévio com inibidor de TROP2 ou inibidor de angiogênese.
  3. Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos do estudo, seus metabólitos ou excipiente da formulação.
  4. Teste de gravidez sérico positivo ou mulheres que estão amamentando.
  5. Contra-indicação para ressonância magnética.
  6. História de transplante alogênico de medula óssea ou órgão sólido.

  7. Tiveram um agente biológico anticancerígeno (ADC, ICI) anterior nas 4 semanas anteriores à inscrição ou tiveram quimioterapia anterior, terapia direcionada de pequenas moléculas ou radioterapia nas 2 semanas anteriores à inscrição e não se recuperaram (ou seja, ≥ Grau 2 é considerado não recuperado) de EAs no momento do início do estudo.

     a. Nota: Os pacientes que participam de estudos observacionais são elegíveis.

  8. Não se recuperaram (ou seja, ≥ Grau 2 é considerado não recuperado) de EAs devido a um agente administrado anteriormente.

     1. Nota: pacientes com vitiligo ou alopecia de qualquer grau são uma exceção a este critério e serão qualificados para o estudo.
     2. Nota: se os pacientes foram submetidos a uma cirurgia de grande porte, eles devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
  9. Ter uma segunda malignidade ativa. Nota: pacientes com histórico de malignidade que foram tratados completamente, sem evidência de câncer ativo nos 3 anos anteriores à inscrição, ou pacientes com tumores curados cirurgicamente com baixo risco de recorrência (por exemplo, câncer de pele não melanoma, excisão completa histologicamente confirmada de carcinoma in situ ou similar) podem se inscrever.

  10. Atendeu a qualquer um dos seguintes critérios para doença cardíaca:

      1. Infarto do miocárdio ou angina de peito instável dentro de 6 meses após a inscrição.
      2. História de arritmia ventricular grave (isto é, taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular), bloqueio atrioventricular de alto grau ou outras arritmias cardíacas que requerem medicamentos antiarrítmicos (exceto fibrilação atrial que é bem controlada com medicação antiarrítmica); história de prolongamento do intervalo QT.
      3. Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou superior da New York Heart Association (NYHA) ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 40%.
  11. Ter doença inflamatória intestinal crônica ativa (colite ulcerativa, doença de Crohn) ou perfuração gastrointestinal dentro de 6 meses após a inscrição.
  12. Ter infecção grave ativa que requer antibióticos.
  13. Ter história conhecida de HIV-1 ou 2 (ou anticorpo HIV-1/2 positivo, se feito na triagem) com carga viral detectável OU tomar medicamentos que possam interferir no metabolismo do SN-38.
  14. Ter vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) ativo conhecido. Em pacientes com história de HBV ou HCV, serão excluídos pacientes com carga viral detectável.
  15. Ter outras condições médicas ou psiquiátricas concomitantes que, na opinião do investigador, possam confundir a interpretação do estudo ou impedir a conclusão dos procedimentos do estudo e exames de acompanhamento.
  16. Qualquer condição médica que, na opinião do investigador ou patrocinador, represente um risco indevido para a participação do paciente no estudo
  17. Uso de outros medicamentos em investigação (medicamentos não comercializados para qualquer indicação) dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) da primeira dose do medicamento em estudo.
  18. Comprometimento pulmonar clinicamente grave resultante de doenças pulmonares intercorrentes, incluindo, mas não limitado a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (ou seja, embolia pulmonar dentro de 1 mês após a inscrição, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crônica grave, doença pulmonar restritiva, derrame pleural não controlado, etc. ); quaisquer doenças autoimunes, do tecido conjuntivo ou inflamatórias com envolvimento pulmonar (isto é, artrite reumatóide, síndrome de Sjogren, sarcoidose, etc.); ou pneumonectomia prévia.

  19. Contra-indicações específicas do bevacizumabe

      1. Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg). A terapia anti-hipertensiva para atingir esses parâmetros é permitida.
      2. História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
      3. Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) nos 6 meses anteriores ao início do tratamento.
      4. História de hemoptise (≥ meia colher de chá de sangue vermelho vivo por episódio) no período de 1 mês antes do início do tratamento.
      5. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia (na ausência de anticoagulação terapêutica).
      6. Uso atual ou recente (dentro de 10 dias do início do tratamento) de aspirina (> 325 mg/dia) ou tratamento com dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel e cilostazol.
      7. Uso atual de anticoagulantes orais ou parenterais em dose completa ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos que não se manteve estável por> 2 semanas antes do início do tratamento. O uso de anticoagulantes orais ou parenterais em dose completa é permitido desde que o INR ou o aPTT estejam dentro dos limites terapêuticos (de acordo com o padrão médico da instituição inscrita) e o paciente esteja em uso de uma dose estável de anticoagulantes por pelo menos 2 semanas. antes do início do tratamento.
      8. A anticoagulação profilática para a permeabilidade dos dispositivos de acesso venoso é permitida, desde que a atividade do agente resulte em um INR <1,5 × LSN e o aPTT esteja dentro dos limites normais nos 14 dias anteriores ao início do tratamento.
      9. O uso profilático de heparina de baixo peso molecular (ou seja, enoxaparina 40 mg/dia) é permitido.
      10. Biópsia central ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, nos 7 dias anteriores à primeira dose de bevacizumabe.
      11. História de fístula abdominal ou traqueoesofágica ou perfuração gastrointestinal nos 6 meses anteriores ao início do tratamento.
      12. Sinais clínicos de obstrução gastrointestinal ou necessidade de hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda.
      13. Evidência de ar livre abdominal não explicado por paracentese ou procedimento cirúrgico recente.
      14. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada.
      15. Proteinúria, demonstrada por tira reagente de urina ou > 1,0 g de proteína em coleta de urina de 24 horas. Todos os pacientes com ≥ 2+ proteína no exame de urina com tira reagente no início do estudo devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar ≤ 1 g de proteína em 24 horas.
      16. A infiltração clara do tumor nos grandes vasos torácicos é observada na imagem.
      17. Cavitação clara de lesões pulmonares é observada na imagem.