En klinisk undersøgelse, der evaluerer sikkerheden og effektiviteten af ​​ZRMT-regimen i behandlingen af ​​PCNSL

Denne undersøgelse er et enkelt-arm, åbent, multicenter, fase II klinisk forsøg med det formål at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten og den foreløbige effektivitet af ZRMT-regimen ± ASCT efterfulgt af sekventiel zebutinib monoterapi som vedligeholdelsesbehandling for nyligt diagnosticeret PCNSL. I alt 30 fag er planlagt til at blive tilmeldt.

Primært centralnervesystem lymfom (PCNSL) tegner sig kun for 1-2% af non-Hodgkin lymfom (NHL) patienter, hvor over 90% af PCNSL tilfælde er diffust storcellet B-celle lymfom. PCNSL er karakteriseret ved et aggressivt klinisk forløb og dårlig prognose, med en 5-årig samlet overlevelse (OS) rate på kun 30,1% selv med intensiv kemoterapi og autolog stamcelletransplantation som førstelinjekonsolidering. Derudover er medianalderen for debut for PCNSL tæt på 70 år. Derfor er et lav-toksicitet og yderst effektivt behandlingsregime afgørende i behandlingen af ​​PCNSL. I øjeblikket er standardbehandlingen for PCNSL kombinationskemoterapi baseret på højdosis methotrexat (HD-MTX), som har forbedret overlevelsen af ​​PCNSL-patienter sammenlignet med tidligere kirurgisk resektion eller helhjernestrålebehandling. Effekten af ​​HD-MTX er dog ikke holdbar, idet kun 20% af patienterne opnår vedvarende remission efter 2 års HD-MTX monoterapi.

Unge og raske patienter med PCNSL anbefales at gennemgå ASCT-konsolideringsterapi i CR1-fase efter intensiveret induktion. Imidlertid er cirka 25-35 % af PCNSL-patienter i alderen 70 år eller derover, og disse patienter er muligvis ikke egnede kandidater til ASCT. Derfor kræver behandlingsmulighederne for ældre og svage PCNSL-patienter stadig yderligere forskning.

Undersøgelser har vist, at PCNSL primært er af ABC-undertypen af ​​DLBCL. Hel exome-sekventering har afsløret, at PCNSL-patienter typisk har mutationer i MYD88- og CD79B-generne, hvilket fører til klassificeringen af ​​PCNSL som MCD-undertypen. Begge disse gener er nøglemolekyler i BCR-signalvejen. Mutationer i MYD88 og CD79B fører i sidste ende til aktivering af NF-кB, fremmer tumorcelleproliferation og hæmmer apoptose. Den høje frekvens og funktionelle aktivering af denne vej giver også nye mål for behandling. Ikke-receptor tyrosinkinasen Bruton tyrosinkinase (BTK) er et nøglemolekyle i B-celle receptor (BCR) signalvejen og er involveret i aktivering og overlevelse af ABC subtype DLBCL celler. BTK-hæmmeren Ibrutinib har vist lovende antitumoraktivitet i recidiverende/refraktær DLBCL, med højere responsrater observeret hos ABC subtypepatienter sammenlignet med germinal center subtypepatienter (5 % vs 37 %, p=0,0106).

Zanbrutinib er en ny og potent kovalent selektiv hæmmer af Bruton tyrosinkinase (BTK). I øjeblikket har FDA godkendt zanbrutinib til behandling af recidiverende/refraktær kronisk lymfatisk leukæmi, mantelcellelymfom, marginal zone lymfom og Waldenström makroglobulinæmi, som er B-celle lymfomer. Det bliver aktivt undersøgt og udforsket i andre B-celletumorer, herunder diffust storcellet B-celle lymfom, og lovende effekt- og sikkerhedsdata rapporteres gradvist. I et multicenter, enkeltarms fase 2-studie, 41 patienter med recidiverende/refraktær DLBCL blev behandlet med oral zanbrutinib i en dosis på 160 mg to gange dagligt indtil sygdomsprogression eller utålelig toksicitet. Med en median opfølgning på 6,8 måneder var den samlede responsrate (ORR) 29,3 %, med en komplet respons (CR) på 17,1 %. Den gennemsnitlige varighed af respons (DOR), progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS) var henholdsvis 4,5, 2,8 og 8,4 måneder. Denne undersøgelse demonstrerer foreløbigt effektiviteten af ​​zanbrutinib i centralnervesystem-involveret DLBCL. Nylige undersøgelser præsenteret på ASH tyder på, at kure, der indeholder BTK-hæmmere, viser lovende effekt i førstelinjebehandling af PCNSL, og udforskningen af ​​nye lægemiddelkombinationer med kemoterapi rummer potentialet til at bringe dybere og mere holdbare remissioner for PCNSL-patienter. Der er dog behov for yderligere undersøgelser for at bestemme de optimale lægemiddelkombinationer.

Hovedformålet med denne undersøgelse er at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten og den foreløbige effektivitet af ZRMT-kuren i behandlingen af ​​nyligt diagnosticeret PCNSL. Det sekundære mål er at vurdere den foreløbige effektivitet af ZRMT-kuren ± ASCT efterfulgt af sekventiel vedligeholdelsesbehandling med zanubrutinib. Efter screening vil kvalificerede patienter modtage zanubrutinib 160 mg 2 gange dagligt oralt, rituximab: 375 mg/m2 intravenøst ​​på dag 7, 3-methotrexat -3,5 g/m2 intravenøst ​​på dag 1, og temozolomid 100 mg på dag 1-5. Behandling vil blive givet i 6-8 cyklusser, og patienter, der opnår en delvis respons (PR) eller bedre, kan vælge at gennemgå ASCT, hvis de opfylder transplantationskriterierne. Efter transplantation eller til patienter, der ikke gennemgår transplantation, vil zanubrutinib monoterapi vedligeholdelsesbehandling blive administreret i en dosis på 160 mg BID oralt i 2 år eller indtil sygdomsprogression, død eller uacceptable bivirkninger.