Клиническое исследование по оценке безопасности и эффективности режима ZRMT при лечении ПКСЛ

Настоящее исследование представляет собой одностороннее открытое многоцентровое клиническое исследование II фазы, направленное на оценку безопасности, переносимости и предварительной эффективности режима ZRMT ± ASCT с последующей последовательной монотерапией зебутинибом в качестве поддерживающего лечения впервые диагностированного ПЦНСЛ. Всего планируется принять 30 предметов.

Первичная лимфома центральной нервной системы (ПЦНСЛ) встречается лишь у 1-2% пациентов с неходжкинской лимфомой (НХЛ), при этом более 90% случаев ПЦНСЛ представляют собой диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому. ПЦНСЛ характеризуется агрессивным клиническим течением и плохим прогнозом: 5-летняя общая выживаемость (ОВ) составляет всего 30,1% даже при интенсивной химиотерапии и трансплантации аутологичных стволовых клеток в качестве консолидации первой линии. Кроме того, средний возраст начала заболевания ПКНСЛ близок к 70 годам. Таким образом, низкотоксичный и высокоэффективный режим лечения имеет решающее значение в лечении ПЦНСЛ. В настоящее время стандартным лечением ПЦНСЛ является комбинированная химиотерапия на основе высоких доз метотрексата (HD-MTX), которая улучшила выживаемость пациентов с ПЦНСЛ по сравнению с предыдущей хирургической резекцией или лучевой терапией всего мозга. Однако эффективность HD-MTX не является продолжительной: только 20% пациентов достигают устойчивой ремиссии после 2 лет монотерапии HD-MTX.

Молодым и здоровым пациентам с ПЦНСЛ рекомендуется проведение консолидационной терапии ASCT в фазе CR1 после усиленной индукции. Однако примерно 25-35% пациентов с ПЦНСЛ находятся в возрасте 70 лет и старше, и эти пациенты могут не подходить для проведения ASCT. Таким образом, варианты лечения пожилых и ослабленных пациентов с ПЦНСЛ все еще требуют дальнейших исследований.

Исследования показали, что PCNSL в основном относится к подтипу ABC DLBCL. Секвенирование всего экзома показало, что пациенты с PCNSL обычно имеют мутации в генах MYD88 и CD79B, что приводит к классификации PCNSL как подтипа MCD. Оба этих гена являются ключевыми молекулами в сигнальном пути BCR. Мутации MYD88 и CD79B в конечном итоге приводят к активации NF-кB, способствуя пролиферации опухолевых клеток и ингибируя апоптоз. Высокая частота и функциональная активация этого пути также открывают новые мишени для лечения. Нерецепторная тирозинкиназа Тирозинкиназа Брутона (BTK) является ключевой молекулой в сигнальном пути B-клеточного рецептора (BCR) и участвует в активации и выживаемость клеток DLBCL подтипа ABC. Ингибитор BTK ибрутиниб продемонстрировал многообещающую противоопухолевую активность при рецидивирующем/рефрактерном DLBCL, при этом более высокие показатели ответа наблюдались у пациентов с подтипом ABC по сравнению с пациентами с подтипом зародышевого центра (5% против 37%, p = 0,0106).

Занбрутиниб — новый и мощный ковалентный селективный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ВТК). В настоящее время FDA одобрило занбрутиниб для лечения рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфоцитарного лейкоза, лимфомы мантийных клеток, лимфомы маргинальной зоны и макроглобулинемии Вальденстрема, которые являются В-клеточными лимфомами. Он активно изучается и исследуется при других В-клеточных опухолях, включая диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, и постепенно появляются многообещающие данные об эффективности и безопасности. DLBCL лечили пероральным занбрутинибом в дозе 160 мг два раза в день до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. При средней продолжительности наблюдения 6,8 месяцев общий показатель ответа (ЧОО) составил 29,3%, при этом показатель полного ответа (ПО) составил 17,1%. Медиана продолжительности ответа (DOR), выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (ОВ) составила 4,5, 2,8 и 8,4 месяца соответственно. Это исследование предварительно демонстрирует эффективность занбрутиниба при DLBCL с поражением центральной нервной системы. Недавние исследования, представленные в ASH, показывают, что схемы, содержащие ингибиторы BTK, демонстрируют многообещающую эффективность в лечении первой линии ПЦНСЛ, а исследование новых комбинаций препаратов с химиотерапией потенциально может обеспечить более глубокие и длительные ремиссии у пациентов с ПЦНСЛ. Однако необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальных комбинаций препаратов.

Основная цель данного исследования — оценить безопасность, переносимость и предварительную эффективность режима ZRMT при лечении впервые диагностированной ПЦНСЛ. Вторичной целью является оценка предварительной эффективности схемы ZRMT ± ASCT с последующей последовательной поддерживающей терапией занубрутинибом. После скрининга подходящие пациенты будут получать занубрутиниб в дозе 160 мг два раза в день перорально, ритуксимаб: 375 мг/м2 внутривенно на 7-й день, метотрексат: 3 -3,5 г/м2 внутривенно в 1-й день и темозоломид 100 мг в 1-5 дни. Лечение будет проводиться в течение 6-8 циклов, и пациенты, достигшие частичного ответа (ЧР) или лучше, могут выбрать проведение ТГСК, если они соответствуют критериям трансплантации. После трансплантации или пациентам, которые не подвергаются трансплантации, поддерживающую монотерапию занубрутинибом назначают в дозе 160 мг два раза в день перорально в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания, смерти или возникновения непереносимых побочных реакций.