En klinisk studie som evaluerer sikkerheten og effektiviteten til ZRMT-regimet ved behandling av PCNSL

Denne studien er en enarms, åpen, multisenter, fase II klinisk studie rettet mot å evaluere sikkerheten, tolerabiliteten og den foreløpige effekten av ZRMT-regime ± ASCT etterfulgt av sekvensiell zebutinib monoterapi som vedlikeholdsbehandling for nylig diagnostisert PCNSL. Totalt 30 fag er planlagt påmeldt.

Primært sentralnervesystemlymfom (PCNSL) utgjør bare 1-2 % av pasienter med ikke-Hodgkin lymfom (NHL), med over 90 % av PCNSL-tilfellene diffust storcellet B-celle lymfom. PCNSL er preget av et aggressivt klinisk forløp og dårlig prognose, med en 5-års total overlevelse (OS) rate på bare 30,1 % selv med intensiv kjemoterapi og autolog stamcelletransplantasjon som førstelinjekonsolidering. I tillegg er median debutalder for PCNSL nær 70 år. Derfor er et lavtoksisitet og svært effektivt behandlingsregime avgjørende i behandlingen av PCNSL. For tiden er standardbehandlingen for PCNSL kombinasjonskjemoterapi basert på høydose metotreksat (HD-MTX), som har forbedret overlevelsen til PCNSL-pasienter sammenlignet med tidligere kirurgisk reseksjon eller helhjernestrålebehandling. Effekten av HD-MTX er imidlertid ikke varig, med bare 20 % av pasientene som oppnår vedvarende remisjon etter 2 år med HD-MTX monoterapi.

Unge og friske pasienter med PCNSL anbefales å gjennomgå ASCT-konsolideringsterapi i CR1-fasen etter intensivert induksjon. Imidlertid er omtrent 25-35 % av PCNSL-pasienter i alderen 70 år eller eldre, og disse pasientene er kanskje ikke egnede kandidater for ASCT. Derfor krever behandlingsalternativene for eldre og skrøpelige PCNSL-pasienter fortsatt ytterligere forskning.

Studier har vist at PCNSL primært er av ABC-undertypen av DLBCL. Hele eksomsekvensering har avslørt at PCNSL-pasienter vanligvis har mutasjoner i MYD88- og CD79B-genene, noe som fører til klassifisering av PCNSL som MCD-subtype. Begge disse genene er nøkkelmolekyler i BCR-signalveien. Mutasjoner i MYD88 og CD79B fører til slutt til aktivering av NF-кB, fremmer tumorcelleproliferasjon og hemmer apoptose. Den høye frekvensen og funksjonelle aktiveringen av denne banen gir også nye mål for behandling. Ikke-reseptor tyrosinkinasen Bruton tyrosinkinase (BTK) er et nøkkelmolekyl i B-cellereseptoren (BCR) signalveien og er involvert i aktivering og overlevelse av ABC-subtype DLBCL-celler. BTK-hemmeren Ibrutinib har vist lovende antitumoraktivitet i residiverende/refraktær DLBCL, med høyere responsrater observert hos ABC-subtypepasienter sammenlignet med germinalsentersubtypepasienter (5 % vs 37 %, p=0,0106).

Zanbrutinib er en ny og potent kovalent selektiv hemmer av Bruton tyrosinkinase (BTK). For tiden har FDA godkjent zanbrutinib for behandling av residiverende/refraktær kronisk lymfatisk leukemi, mantelcellelymfom, marginalsone lymfom og Waldenström makroglobulinemi, som er B-celle lymfomer. Det blir aktivt studert og utforsket i andre B-celletumorer, inkludert diffust stort B-celle lymfom, og lovende effekt- og sikkerhetsdata rapporteres gradvis. I en multisenter, enkeltarms fase 2-studie, 41 pasienter med residiv/refraktær DLBCL ble behandlet med oral zanbrutinib i en dose på 160 mg to ganger daglig inntil sykdomsprogresjon eller utålelig toksisitet. Med en median oppfølging på 6,8 måneder var den totale responsraten (ORR) 29,3 %, med en fullstendig respons (CR) på 17,1 %. Median varighet av respons (DOR), progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) var henholdsvis 4,5, 2,8 og 8,4 måneder. Denne studien demonstrerer foreløpig effekten av zanbrutinib i sentralnervesystem-involvert DLBCL. Nyere studier presentert ved ASH antyder at kurer som inneholder BTK-hemmere viser lovende effekt i førstelinjebehandling av PCNSL, og utforskningen av nye medikamentkombinasjoner med kjemoterapi har potensial til å gi dypere og mer varige remisjoner for PCNSL-pasienter. Det er imidlertid nødvendig med ytterligere undersøkelser for å bestemme de optimale legemiddelkombinasjonene.

Hovedmålet med denne studien er å evaluere sikkerheten, toleransen og den foreløpige effekten av ZRMT-kuren i behandlingen av nylig diagnostisert PCNSL. Det sekundære målet er å vurdere den foreløpige effekten av ZRMT-regimet ± ASCT etterfulgt av sekvensiell vedlikeholdsbehandling med zanubrutinib. Etter screening vil kvalifiserte pasienter få zanubrutinib 160 mg to ganger daglig oralt, rituximab: 375 mg/m2 intravenøst ​​på dag 7, metotreksat: -3,5 g/m2 intravenøst ​​på dag 1, og temozolomid 100 mg på dag 1-5. Behandling vil bli gitt i 6-8 sykluser, og pasienter som oppnår delvis respons (PR) eller bedre kan velge å gjennomgå ASCT dersom de oppfyller transplantasjonskriteriene. Etter transplantasjon eller for pasienter som ikke gjennomgår transplantasjon, vil vedlikeholdsbehandling med zanubrutinib monoterapi gis i en dose på 160 mg BID oralt i 2 år eller inntil sykdomsprogresjon, død eller utålelige bivirkninger.