Um estudo clínico avaliando a segurança e eficácia do regime ZRMT no tratamento de PCNSL

Este estudo é um ensaio clínico de fase II, aberto, multicêntrico, de braço único, que visa avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia preliminar do regime ZRMT ± ASCT seguido de monoterapia sequencial com zebutinibe como tratamento de manutenção para PCNSL recém-diagnosticado. Um total de 30 disciplinas estão planejadas para serem inscritas.

O linfoma primário do sistema nervoso central (PCNSL) é responsável por apenas 1-2% dos pacientes com linfoma não-Hodgkin (NHL), com mais de 90% dos casos de PCNSL sendo linfoma difuso de grandes células B. PCNSL é caracterizado por um curso clínico agressivo e mau prognóstico, com uma taxa de sobrevida global (SG) em 5 anos de apenas 30,1%, mesmo com quimioterapia intensiva e transplante autólogo de células-tronco como consolidação de primeira linha. Além disso, a idade média de início do PCNSL é próxima dos 70 anos. Portanto, um regime de tratamento de baixa toxicidade e altamente eficaz é crucial no manejo do PCNSL. Atualmente, o tratamento padrão para PCNSL é a quimioterapia combinada baseada em altas doses de metotrexato (HD-MTX), que melhorou a sobrevida de pacientes com PCNSL em comparação com a ressecção cirúrgica anterior ou radioterapia de todo o cérebro. No entanto, a eficácia do HD-MTX não é duradoura, com apenas 20% dos pacientes alcançando remissão sustentada após 2 anos de monoterapia com HD-MTX.

Recomenda-se que pacientes jovens e saudáveis ​​com PCNSL sejam submetidos à terapia de consolidação do ASCT na fase CR1 após indução intensificada. No entanto, aproximadamente 25-35% dos pacientes com PCNSL têm 70 anos ou mais e esses pacientes podem não ser candidatos adequados para ASCT. Portanto, as opções de tratamento para pacientes idosos e frágeis com PCNSL ainda requerem mais pesquisas.

Estudos demonstraram que o PCNSL é principalmente do subtipo ABC do DLBCL. O sequenciamento completo do exoma revelou que os pacientes com PCNSL normalmente apresentam mutações nos genes MYD88 e CD79B, levando à classificação do PCNSL como o subtipo MCD. Ambos os genes são moléculas-chave na via de sinalização do BCR. Mutações em MYD88 e CD79B levam, em última análise, à ativação de NF-кB, promovendo a proliferação de células tumorais e inibindo a apoptose. A alta frequência e a ativação funcional dessa via também fornecem novos alvos para o tratamento. A tirosina quinase não receptora Bruton tirosina quinase (BTK) é uma molécula chave na via de sinalização do receptor de células B (BCR) e está envolvida na ativação e sobrevivência de células DLBCL do subtipo ABC. O inibidor de BTK Ibrutinibe mostrou atividade antitumoral promissora em DLBCL recidivante/refratário, com taxas de resposta mais altas observadas em pacientes do subtipo ABC em comparação com pacientes do subtipo centro germinativo (5% vs 37%, p=0,0106).

Zanbrutinibe é um novo e potente inibidor seletivo covalente da tirosina quinase de Bruton (BTK). Atualmente, o FDA aprovou o zanbrutinibe para o tratamento de leucemia linfocítica crônica recidivante/refratária, linfoma de células do manto, linfoma de zona marginal e macroglobulinemia de Waldenström, que são linfomas de células B. Ele está sendo ativamente estudado e explorado em outros tumores de células B, incluindo linfoma difuso de grandes células B, e dados promissores de eficácia e segurança estão sendo relatados gradualmente. Em um estudo multicêntrico de fase 2 de braço único, 41 pacientes com recidiva/refratária Os DLBCL foram tratados com zanbrutinibe oral na dose de 160 mg duas vezes ao dia até progressão da doença ou toxicidade intolerável. Com um acompanhamento médio de 6,8 meses, a taxa de resposta global (ORR) foi de 29,3%, com uma taxa de resposta completa (CR) de 17,1%. A duração mediana da resposta (DOR), a sobrevida livre de progressão (PFS) e a sobrevida global (SG) foram de 4,5, 2,8 e 8,4 meses, respectivamente. Este estudo demonstra preliminarmente a eficácia do zanbrutinibe no DLBCL envolvido no sistema nervoso central. Estudos recentes apresentados na ASH sugerem que regimes contendo inibidores de BTK mostram eficácia promissora no tratamento de primeira linha de PCNSL, e a exploração de novas combinações de medicamentos com quimioterapia tem o potencial de trazer remissões mais profundas e duradouras para pacientes com PCNSL. No entanto, mais investigações são necessárias para determinar as combinações ideais de medicamentos.

O objetivo principal deste estudo é avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia preliminar do regime ZRMT no tratamento de PCNSL recém-diagnosticado. O objetivo secundário é avaliar a eficácia preliminar do regime ZRMT ± ASCT seguido de terapia de manutenção sequencial com zanubrutinibe. Após a triagem, os pacientes elegíveis receberão zanubrutinibe 160 mg BID por via oral, rituximabe: 375 mg/m2 por via intravenosa no dia 7, metotrexato: 3 -3,5 g/m2 por via intravenosa no dia 1 e temozolomida 100 mg nos dias 1-5. O tratamento será administrado por 6 a 8 ciclos, e os pacientes que obtiverem uma resposta parcial (RP) ou melhor podem optar por se submeter ao ASCT se atenderem aos critérios de transplante. Após o transplante ou para pacientes que não são submetidos ao transplante, o tratamento de manutenção em monoterapia com zanubrutinibe será administrado na dose de 160 mg BID por via oral por 2 anos ou até progressão da doença, morte ou reações adversas intoleráveis.