Uno studio clinico che valuta la sicurezza e l'efficacia del regime ZRMT nel trattamento del PCNSL

Questo studio è uno studio clinico di fase II a braccio singolo, in aperto, multicentrico, volto a valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia preliminare del regime ZRMT ± ASCT seguito da monoterapia sequenziale con zebutinib come trattamento di mantenimento per PCNSL di nuova diagnosi. È previsto l'arruolamento di un totale di 30 soggetti.

Il linfoma primario del sistema nervoso centrale (PCNSL) rappresenta solo l'1-2% dei pazienti con linfoma non Hodgkin (NHL), con oltre il 90% dei casi di PCNSL costituiti da linfoma diffuso a grandi cellule B. Il PCNSL è caratterizzato da un decorso clinico aggressivo e da una prognosi sfavorevole, con un tasso di sopravvivenza globale (OS) a 5 anni di solo il 30,1% anche con chemioterapia intensiva e trapianto autologo di cellule staminali come consolidamento di prima linea. Inoltre, l’età media di insorgenza della PCNSL è vicina ai 70 anni. Pertanto, un regime terapeutico a bassa tossicità e altamente efficace è fondamentale nella gestione del PCNSL. Attualmente, il trattamento standard per il PCNSL è la chemioterapia combinata basata su metotrexato ad alte dosi (HD-MTX), che ha migliorato la sopravvivenza dei pazienti con PCNSL rispetto alla precedente resezione chirurgica o alla radioterapia dell'intero cervello. Tuttavia, l’efficacia dell’HD-MTX non è duratura, con solo il 20% dei pazienti che raggiungono una remissione prolungata dopo 2 anni di monoterapia con HD-MTX.

Si raccomanda che i pazienti giovani e sani affetti da PCNSL siano sottoposti a terapia di consolidamento ASCT nella fase CR1 dopo un'induzione intensificata. Tuttavia, circa il 25-35% dei pazienti affetti da PCNSL hanno un'età pari o superiore a 70 anni e questi pazienti potrebbero non essere candidati idonei per l'ASCT. Pertanto, le opzioni terapeutiche per i pazienti anziani e fragili con PCNSL richiedono ancora ulteriori ricerche.

Gli studi hanno dimostrato che il PCNSL appartiene principalmente al sottotipo ABC del DLBCL. Il sequenziamento dell'intero esoma ha rivelato che i pazienti con PCNSL presentano tipicamente mutazioni nei geni MYD88 e CD79B, portando alla classificazione del PCNSL come sottotipo MCD. Entrambi questi geni sono molecole chiave nella via di segnalazione del BCR. Le mutazioni in MYD88 e CD79B portano infine all'attivazione di NF-kB, promuovendo la proliferazione delle cellule tumorali e inibendo l'apoptosi. L'alta frequenza e l'attivazione funzionale di questo percorso forniscono anche nuovi bersagli per il trattamento. La tirosina chinasi non recettoriale tirosina chinasi Bruton (BTK) è una molecola chiave nella via di segnalazione del recettore delle cellule B (BCR) ed è coinvolta nell'attivazione e sopravvivenza delle cellule DLBCL del sottotipo ABC. L'inibitore di BTK Ibrutinib ha mostrato un'attività antitumorale promettente nel DLBCL recidivante/refrattario, con tassi di risposta più elevati osservati nei pazienti con sottotipo ABC rispetto ai pazienti con sottotipo centro germinale (5% vs 37%, p=0,0106).

Zanbrutinib è un nuovo e potente inibitore covalente selettivo della tirosina chinasi di Bruton (BTK). Attualmente, la FDA ha approvato zanbrutinib per il trattamento della leucemia linfocitica cronica recidivante/refrattaria, del linfoma a cellule mantellari, del linfoma della zona marginale e della macroglobulinemia di Waldenström, che sono linfomi a cellule B. È attivamente studiato ed esplorato in altri tumori a cellule B, incluso il linfoma diffuso a grandi cellule B, e dati promettenti sull'efficacia e sulla sicurezza vengono gradualmente riportati. In uno studio multicentrico di fase 2 a braccio singolo, 41 pazienti con pazienti con malattia recidivante/refrattaria I DLBCL sono stati trattati con zanbrutinib orale alla dose di 160 mg due volte al giorno fino alla progressione della malattia o alla tossicità intollerabile. Con un follow-up mediano di 6,8 mesi, il tasso di risposta globale (ORR) è stato del 29,3%, con un tasso di risposta completa (CR) del 17,1%. La durata mediana della risposta (DOR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) sono state rispettivamente di 4,5, 2,8 e 8,4 mesi. Questo studio dimostra preliminarmente l’efficacia di zanbrutinib nel DLBCL coinvolto nel sistema nervoso centrale. Studi recenti presentati all’ASH suggeriscono che i regimi contenenti inibitori della BTK mostrano un’efficacia promettente nel trattamento di prima linea del PCNSL e l’esplorazione di nuove combinazioni di farmaci con la chemioterapia ha il potenziale per portare remissioni più profonde e durature per i pazienti con PCNSL. Tuttavia, sono necessarie ulteriori indagini per determinare le combinazioni di farmaci ottimali.

L'obiettivo principale di questo studio è valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia preliminare del regime ZRMT nel trattamento del PCNSL di nuova diagnosi. L'obiettivo secondario è valutare l'efficacia preliminare del regime ZRMT ± ASCT seguito da una terapia di mantenimento sequenziale con zanubrutinib. Dopo lo screening, i pazienti idonei riceveranno zanubrutinib 160 mg BID per via orale, rituximab: 375 mg/m2 per via endovenosa il giorno 7, metotrexato: 3 -3,5 g/m2 per via endovenosa il giorno 1 e temozolomide 100 mg nei giorni 1-5. Il trattamento verrà somministrato per 6-8 cicli e i pazienti che ottengono una risposta parziale (PR) o migliore potranno scegliere di sottoporsi ad ASCT se soddisfano i criteri di trapianto. Dopo il trapianto o per i pazienti che non vengono sottoposti a trapianto, il trattamento di mantenimento in monoterapia con zanubrutinib verrà somministrato alla dose di 160 mg BID per via orale per 2 anni o fino alla progressione della malattia, alla morte o a reazioni avverse intollerabili.