Een klinische studie ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van het ZRMT-regime bij de behandeling van PCNSL

Deze studie is een eenarmige, open-label, multicenter, fase II klinische studie gericht op het evalueren van de veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige werkzaamheid van het ZRMT-regime ± ASCT gevolgd door sequentiële monotherapie met zebutinib als onderhoudsbehandeling voor nieuw gediagnosticeerde PCNSL. Het is de bedoeling dat er in totaal 30 proefpersonen zullen worden ingeschreven.

Primair centraal zenuwstelsellymfoom (PCNSL) is verantwoordelijk voor slechts 1-2% van de non-Hodgkin-lymfoom (NHL)-patiënten, waarbij meer dan 90% van de PCNSL-gevallen diffuus grootcellig B-cellymfoom betreft. PCNSL wordt gekenmerkt door een agressief klinisch beloop en een slechte prognose, met een vijfjaarsoverleving (OS) van slechts 30,1%, zelfs met intensieve chemotherapie en autologe stamceltransplantatie als eerstelijnsconsolidatie. Bovendien ligt de gemiddelde leeftijd waarop PCNSL begint bijna 70 jaar. Daarom is een laag giftig en zeer effectief behandelingsregime cruciaal bij de behandeling van PCNSL. Momenteel is de standaardbehandeling voor PCNSL combinatiechemotherapie op basis van hoge doses methotrexaat (HD-MTX), die de overleving van PCNSL-patiënten heeft verbeterd in vergelijking met eerdere chirurgische resectie of bestralingstherapie van de hele hersenen. De werkzaamheid van HD-MTX is echter niet duurzaam: slechts 20% van de patiënten bereikt een duurzame remissie na 2 jaar HD-MTX-monotherapie.

Jonge en gezonde patiënten met PCNSL wordt aanbevolen om ASCT-consolidatietherapie in de CR1-fase te ondergaan na intensieve inductie. Ongeveer 25-35% van de PCNSL-patiënten is echter 70 jaar of ouder, en deze patiënten zijn mogelijk geen geschikte kandidaten voor ASCT. Daarom vereisen de behandelingsopties voor oudere en kwetsbare PCNSL-patiënten nog verder onderzoek.

Studies hebben aangetoond dat PCNSL voornamelijk van het ABC-subtype van DLBCL is. Uit volledige exome-sequencing is gebleken dat PCNSL-patiënten doorgaans mutaties hebben in de MYD88- en CD79B-genen, wat heeft geleid tot de classificatie van PCNSL als het MCD-subtype. Beide genen zijn sleutelmoleculen in de BCR-signaleringsroute. Mutaties in MYD88 en CD79B leiden uiteindelijk tot activering van NF-KB, waardoor de proliferatie van tumorcellen wordt bevorderd en apoptose wordt geremd. De hoge frequentie en functionele activering van deze route biedt ook nieuwe aangrijpingspunten voor de behandeling. De niet-receptortyrosinekinase Bruton-tyrosinekinase (BTK) is een sleutelmolecuul in de signaalroute van de B-celreceptor (BCR) en is betrokken bij de activering en overleving van ABC-subtype DLBCL-cellen. De BTK-remmer Ibrutinib heeft veelbelovende antitumoractiviteit laten zien bij recidiverende/refractaire DLBCL, waarbij hogere responspercentages werden waargenomen bij patiënten van het ABC-subtype vergeleken met patiënten van het kiemcentrum-subtype (5% versus 37%, p=0,0106).

Zanbrutinib is een nieuwe en krachtige covalente selectieve remmer van Bruton-tyrosinekinase (BTK). Momenteel heeft de FDA zanbrutinib goedgekeurd voor de behandeling van recidiverende/refractaire chronische lymfatische leukemie, mantelcellymfoom, lymfoom in de marginale zone en Waldenström-macroglobulinemie, dit zijn B-cellymfomen. Het wordt actief bestudeerd en onderzocht bij andere B-celtumoren, waaronder diffuus grootcellig B-cellymfoom, en geleidelijk worden veelbelovende werkzaamheids- en veiligheidsgegevens gerapporteerd. In een multicenter, eenarmige fase 2-studie hebben 41 patiënten met gerecidiveerd/refractair DLBCL werd behandeld met oraal zanbrutinib in een dosis van tweemaal daags 160 mg tot ziekteprogressie of ondraaglijke toxiciteit. Met een mediane follow-up van 6,8 maanden bedroeg het totale responspercentage (ORR) 29,3%, met een complete responspercentage (CR) van 17,1%. De mediane responsduur (DOR), progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS) waren respectievelijk 4,5, 2,8 en 8,4 maanden. Deze studie toont voorlopig de werkzaamheid aan van zanbrutinib bij DLBCL waarbij het centrale zenuwstelsel betrokken is. Recente studies gepresenteerd op de ASH suggereren dat regimes die BTK-remmers bevatten veelbelovende werkzaamheid vertonen bij de eerstelijnsbehandeling van PCNSL, en de verkenning van nieuwe medicijncombinaties met chemotherapie biedt het potentieel om diepere en duurzamere remissies voor PCNSL-patiënten te bewerkstelligen. Er is echter verder onderzoek nodig om de optimale medicijncombinaties te bepalen.

Het hoofddoel van deze studie is het evalueren van de veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige werkzaamheid van het ZRMT-regime bij de behandeling van nieuw gediagnosticeerde PCNSL. Het secundaire doel is het beoordelen van de voorlopige werkzaamheid van het ZRMT-regime ± ASCT gevolgd door sequentiële onderhoudstherapie met zanubrutinib. Na screening krijgen in aanmerking komende patiënten zanubrutinib 160 mg tweemaal daags oraal, rituximab: 375 mg/m2 intraveneus op dag 7, methotrexaat: 3 -3,5 g/m2 intraveneus op dag 1, en temozolomide 100 mg op dag 1-5. De behandeling zal gedurende 6-8 cycli worden gegeven, en patiënten die een gedeeltelijke respons (PR) of beter bereiken, kunnen ervoor kiezen om ASCT te ondergaan als ze aan de transplantatiecriteria voldoen. Na transplantatie of bij patiënten die geen transplantatie ondergaan, wordt de monotherapie-onderhoudsbehandeling met zanubrutinib toegediend in een dosis van 160 mg tweemaal daags oraal gedurende 2 jaar of tot ziekteprogressie, overlijden of ondraaglijke bijwerkingen.