PCNSLの治療におけるZRMTレジメンの安全性と有効性を評価する臨床研究

この研究は、新たに診断されたPCNSLに対する維持療法としてのZRMTレジメン±ASCTとその後の逐次ゼブチニブ単剤療法の安全性、忍容性、予備的有効性を評価することを目的とした単群、非盲検、多施設共同第II相臨床試験である。 合計 30 名の被験者が登録される予定です。

原発性中枢神経系リンパ腫（PCNSL）は非ホジキンリンパ腫（NHL）患者のわずか 1 ～ 2% を占め、PCNSL 症例の 90% 以上はびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫です。 PCNSLは、積極的な臨床経過と不良な予後を特徴としており、地固め第一選択として集中化学療法と自家幹細胞移植を行ったとしても、5年全生存率（OS）はわずか30.1％にとどまる。 さらに、PCNSL の発症年齢の中央値は 70 歳近くです。 したがって、低毒性で非常に効果的な治療計画が PCNSL の管理において重要です。 現在、PCNSL の標準治療は高用量メトトレキサート (HD-MTX) をベースとした併用化学療法であり、以前の外科的切除や全脳放射線療法と比較して PCNSL 患者の生存期間が改善されています。 ただし、HD-MTX の有効性は持続的ではなく、2 年間の HD-MTX 単独療法後に持続寛解を達成した患者はわずか 20% です。

若くて健康な PCNSL 患者は、強化導入後の CR1 期に ASCT 地固め療法を受けることが推奨されます。 ただし、PCNSL 患者の約 25 ～ 35% は 70 歳以上であり、これらの患者は ASCT の適切な候補者ではない可能性があります。 したがって、高齢者や虚弱な PCNSL 患者に対する治療選択肢については、さらなる研究が必要です。

研究により、PCNSL は主に DLBCL の ABC サブタイプであることが示されています。 全エクソーム配列決定により、PCNSL 患者は通常、MYD88 および CD79B 遺伝子に変異があることが明らかになり、PCNSL は MCD サブタイプに分類されています。 これらの遺伝子は両方とも、BCR シグナル伝達経路における重要な分子です。 MYD88 および CD79B の変異は、最終的に NF-κB の活性化につながり、腫瘍細胞の増殖を促進し、アポトーシスを阻害します。 この経路の高頻度で機能的な活性化も、新たな治療標的を提供します。非受容体チロシンキナーゼであるブルトンチロシンキナーゼ (BTK) は、B 細胞受容体 (BCR) シグナル伝達経路の重要な分子であり、B 細胞受容体 (BCR) シグナル伝達経路の重要な分子であり、B 細胞受容体 (BCR) シグナル伝達経路の活性化とABC サブタイプ DLBCL 細胞の生存。 BTK阻害剤イブルチニブは、再発・難治性DLBCLにおいて有望な抗腫瘍活性を示し、胚中心サブタイプの患者と比較してABCサブタイプの患者で高い奏効率が観察された（5% vs 37%、p=0.0106）。

ザンブルチニブは、ブルトン チロシン キナーゼ (BTK) の新規かつ強力な共有結合選択的阻害剤です。 現在、FDAは、再発性/難治性の慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、およびB細胞リンパ腫であるワルデンシュトレームマクログロブリン血症の治療薬としてザンブルチニブを承認しています。 びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫を含む他の B 細胞腫瘍でも積極的に研究および検討が行われており、有望な有効性と安全性のデータが徐々に報告されています。多施設共同の単群第 2 相試験では、再発/難治性の患者 41 人が参加しました。 DLBCLは、疾患の進行または耐えられない毒性が発現するまで、160 mgの用量で1日2回、経口ザンブルチニブで治療されました。 追跡期間の中央値は6.8カ月で、全奏効率（ORR）は29.3％、完全奏効率（CR）率は17.1％でした。 奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）の中央値は、それぞれ4.5、2.8、8.4か月でした。 この研究は、中枢神経系が関与するDLBCLにおけるザンブルチニブの有効性を予備的に実証しています。 ASHで発表された最近の研究では、BTK阻害剤を含むレジメンがPCNSLの一次治療において有望な有効性を示しており、化学療法との新規薬剤の併用の探索により、PCNSL患者にさらに深く持続的な寛解をもたらす可能性が秘められていることが示唆されている。 ただし、最適な薬剤の組み合わせを決定するにはさらなる調査が必要です。

この研究の主な目的は、新たに診断された PCNSL の治療における ZRMT レジメンの安全性、忍容性、予備的有効性を評価することです。 第二の目的は、ZRMTレジメン±ASCTとそれに続くザヌブルチニブによる逐次維持療法の予備的有効性を評価することです。スクリーニング後、対象患者はザヌブルチニブ160 mg BID経口投与、7日目にリツキシマブ375 mg/m2静脈内投与、メトトレキサート3投与を受けます。 1日目には-3.5 g/m2を静脈内投与し、1〜5日目にはテモゾロミド100 mgを投与します。 治療は6～8サイクル行われ、部分奏効（PR）以上を達成した患者は、移植基準を満たしていればASCTを受けることを選択できる。 移植後、または移植を受けない患者の場合、ザヌブルチニブ単剤療法の維持療法は、160 mg BID の用量で 2 年間、または疾患の進行、死亡、または耐えられない副作用が発生するまで経口投与されます。