Un estudio clínico que evalúa la seguridad y eficacia del régimen ZRMT en el tratamiento del PCNSL

Este estudio es un ensayo clínico de fase II, multicéntrico, abierto y de un solo grupo destinado a evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia preliminar del régimen ZRMT ± ASCT seguido de monoterapia secuencial con zebutinib como tratamiento de mantenimiento para PCNSL recién diagnosticado. Está previsto matricular un total de 30 sujetos.

El linfoma primario del sistema nervioso central (PCNSL) representa solo del 1 al 2 % de los pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH), y más del 90 % de los casos de PCNSL son linfomas difusos de células B grandes. El PCNSL se caracteriza por un curso clínico agresivo y mal pronóstico, con una tasa de supervivencia general (SG) a 5 años de sólo 30,1 % incluso con quimioterapia intensiva y autotrasplante de células madre como consolidación de primera línea. Además, la edad media de aparición del PCNSL es cercana a los 70 años. Por lo tanto, un régimen de tratamiento altamente eficaz y de baja toxicidad es crucial en el tratamiento del PCNSL. Actualmente, el tratamiento estándar para el PCNSL es la quimioterapia combinada basada en dosis altas de metotrexato (HD-MTX), que ha mejorado la supervivencia de los pacientes con PCNSL en comparación con la resección quirúrgica previa o la radioterapia de todo el cerebro. Sin embargo, la eficacia de HD-MTX no es duradera: sólo el 20% de los pacientes logran una remisión sostenida después de 2 años de monoterapia con HD-MTX.

Se recomienda que los pacientes jóvenes y sanos con PCNSL se sometan a una terapia de consolidación ASCT en la fase CR1 después de una inducción intensificada. Sin embargo, aproximadamente entre el 25% y el 35% de los pacientes con PCNSL tienen 70 años o más, y es posible que estos pacientes no sean candidatos adecuados para el ASCT. Por lo tanto, las opciones de tratamiento para pacientes ancianos y frágiles con PCNSL aún requieren más investigación.

Los estudios han demostrado que el PCNSL es principalmente del subtipo ABC de DLBCL. La secuenciación completa del exoma ha revelado que los pacientes con PCNSL suelen tener mutaciones en los genes MYD88 y CD79B, lo que lleva a la clasificación de PCNSL como subtipo de MCD. Ambos genes son moléculas clave en la vía de señalización de BCR. Las mutaciones en MYD88 y CD79B conducen en última instancia a la activación de NF-кB, lo que promueve la proliferación de células tumorales e inhibe la apoptosis. La alta frecuencia y la activación funcional de esta vía también proporcionan nuevos objetivos para el tratamiento. La tirosina quinasa no receptora tirosina quinasa Bruton (BTK) es una molécula clave en la vía de señalización del receptor de células B (BCR) y participa en la activación y supervivencia de las células DLBCL del subtipo ABC. El inhibidor de BTK, Ibrutinib, ha mostrado una actividad antitumoral prometedora en LDCBG en recaída/refractario, observándose tasas de respuesta más altas en pacientes con subtipo ABC en comparación con pacientes con subtipo de centro germinal (5% frente a 37%, p=0,0106).

Zanbrutinib es un inhibidor selectivo covalente novedoso y potente de la tirosina quinasa de Bruton (BTK). Actualmente, la FDA ha aprobado zanbrutinib para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica en recaída/refractaria, el linfoma de células del manto, el linfoma de la zona marginal y la macroglobulinemia de Waldenström, que son linfomas de células B. Se está estudiando y explorando activamente en otros tumores de células B, incluido el linfoma difuso de células B grandes, y gradualmente se están reportando datos prometedores sobre eficacia y seguridad. En un estudio multicéntrico de fase 2 de un solo brazo, 41 pacientes con cáncer recidivante/refractario Los DLBCL se trataron con zanbrutinib oral a una dosis de 160 mg dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad intolerable. Con una mediana de seguimiento de 6,8 meses, la tasa de respuesta general (TRO) fue del 29,3 %, con una tasa de respuesta completa (RC) del 17,1 %. La mediana de la duración de la respuesta (DOR), la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia general (SG) fueron de 4,5, 2,8 y 8,4 meses, respectivamente. Este estudio demuestra de forma preliminar la eficacia de zanbrutinib en el DLBCL afectado por el sistema nervioso central. Estudios recientes presentados en ASH sugieren que los regímenes que contienen inhibidores de BTK muestran una eficacia prometedora en el tratamiento de primera línea del PCNSL, y la exploración de nuevas combinaciones de fármacos con quimioterapia tiene el potencial de lograr remisiones más profundas y duraderas para los pacientes con PCNSL. Sin embargo, se necesita más investigación para determinar las combinaciones óptimas de medicamentos.

El principal objetivo de este estudio es evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia preliminar del régimen ZRMT en el tratamiento del PCNSL recién diagnosticado. El objetivo secundario es evaluar la eficacia preliminar del régimen ZRMT ± ASCT seguido de una terapia de mantenimiento secuencial con zanubrutinib. Después de la selección, los pacientes elegibles recibirán zanubrutinib 160 mg dos veces al día por vía oral, rituximab: 375 mg/m2 por vía intravenosa el día 7, metotrexato: 3 -3,5 g/m2 por vía intravenosa el día 1 y temozolomida 100 mg los días 1-5. El tratamiento se administrará durante 6 a 8 ciclos, y los pacientes que logren una respuesta parcial (PR) o mejor pueden optar por someterse a un ASCT si cumplen con los criterios de trasplante. Después del trasplante o para los pacientes que no se someten a un trasplante, se administrará el tratamiento de mantenimiento en monoterapia con zanubrutinib a una dosis de 160 mg dos veces al día por vía oral durante 2 años o hasta la progresión de la enfermedad, la muerte o reacciones adversas intolerables.