Eine klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit des ZRMT-Regimes bei der Behandlung von PCNSL

Bei dieser Studie handelt es sich um eine einarmige, offene, multizentrische klinische Phase-II-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufigen Wirksamkeit des ZRMT-Regimes ± ASCT, gefolgt von einer sequentiellen Zebutinib-Monotherapie als Erhaltungstherapie bei neu diagnostiziertem PCNSL. Insgesamt sollen 30 Fächer eingeschrieben werden.

Das primäre Lymphom des zentralen Nervensystems (PCNSL) macht nur 1–2 % der Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) aus, wobei es sich bei über 90 % der PCNSL-Fälle um diffuse großzellige B-Zell-Lymphome handelt. PCNSL zeichnet sich durch einen aggressiven klinischen Verlauf und eine schlechte Prognose aus, mit einer 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS) von nur 30,1 %, selbst bei intensiver Chemotherapie und autologer Stammzelltransplantation als Erstlinienkonsolidierung. Darüber hinaus liegt das mittlere Erkrankungsalter für PCNSL bei etwa 70 Jahren. Daher ist ein Behandlungsschema mit geringer Toxizität und hoher Wirksamkeit für die Behandlung von PCNSL von entscheidender Bedeutung. Derzeit ist die Standardbehandlung für PCNSL eine Kombinationschemotherapie auf Basis von hochdosiertem Methotrexat (HD-MTX), die das Überleben von PCNSL-Patienten im Vergleich zu früheren chirurgischen Resektionen oder Ganzhirnbestrahlungstherapien verbessert hat. Allerdings ist die Wirksamkeit von HD-MTX nicht dauerhaft, da nur 20 % der Patienten nach 2 Jahren HD-MTX-Monotherapie eine nachhaltige Remission erreichen.

Jungen und gesunden Patienten mit PCNSL wird empfohlen, sich in der CR1-Phase nach intensivierter Induktion einer ASCT-Konsolidierungstherapie zu unterziehen. Allerdings sind etwa 25–35 % der PCNSL-Patienten 70 Jahre oder älter und diese Patienten sind möglicherweise keine geeigneten Kandidaten für eine ASCT. Daher müssen die Behandlungsmöglichkeiten für ältere und gebrechliche PCNSL-Patienten noch weiter erforscht werden.

Studien haben gezeigt, dass PCNSL hauptsächlich zum ABC-Subtyp von DLBCL gehört. Die Sequenzierung des gesamten Exoms hat ergeben, dass PCNSL-Patienten typischerweise Mutationen in den Genen MYD88 und CD79B aufweisen, was zur Klassifizierung von PCNSL als MCD-Subtyp führte. Beide Gene sind Schlüsselmoleküle im BCR-Signalweg. Mutationen in MYD88 und CD79B führen letztendlich zur Aktivierung von NF-кB, was die Tumorzellproliferation fördert und die Apoptose hemmt. Die hohe Frequenz und funktionelle Aktivierung dieses Signalwegs bieten auch neue Angriffspunkte für die Behandlung. Die Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase Bruton-Tyrosinkinase (BTK) ist ein Schlüsselmolekül im Signalweg des B-Zell-Rezeptors (BCR) und an der Aktivierung beteiligt Überleben von ABC-Subtyp-DLBCL-Zellen. Der BTK-Inhibitor Ibrutinib zeigte eine vielversprechende Antitumoraktivität bei rezidiviertem/refraktärem DLBCL, wobei bei Patienten mit ABC-Subtyp höhere Ansprechraten im Vergleich zu Patienten mit Keimzentrums-Subtyp beobachtet wurden (5 % vs. 37 %, p = 0,0106).

Zanbrutinib ist ein neuartiger und wirksamer kovalenter selektiver Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK). Derzeit hat die FDA Zanbrutinib für die Behandlung von rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie, Mantelzelllymphom, Marginalzonenlymphom und Waldenström-Makroglobulinämie, bei denen es sich um B-Zell-Lymphome handelt, zugelassen. Es wird aktiv bei anderen B-Zell-Tumoren, einschließlich diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom, untersucht und erforscht, und nach und nach werden vielversprechende Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten gemeldet. In einer multizentrischen, einarmigen Phase-2-Studie wurden 41 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Tumor untersucht DLBCL wurden mit oralem Zanbrutinib in einer Dosis von 160 mg zweimal täglich behandelt, bis die Krankheit fortschritt oder eine nicht tolerierbare Toxizität auftrat. Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 6,8 Monaten betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 29,3 % und die vollständige Ansprechrate (CR) 17,1 %. Die mittlere Ansprechdauer (DOR), das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) betrugen 4,5, 2,8 bzw. 8,4 Monate. Diese Studie zeigt vorläufig die Wirksamkeit von Zanbrutinib bei DLBCL mit Beteiligung des Zentralnervensystems. Auf der ASH vorgestellte aktuelle Studien deuten darauf hin, dass Therapien mit BTK-Inhibitoren eine vielversprechende Wirksamkeit bei der Erstlinienbehandlung von PCNSL zeigen und dass die Erforschung neuartiger Arzneimittelkombinationen mit Chemotherapie das Potenzial birgt, bei PCNSL-Patienten tiefere und dauerhaftere Remissionen zu erzielen. Es sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich, um die optimalen Arzneimittelkombinationen zu ermitteln.

Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, die Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufige Wirksamkeit des ZRMT-Regimes bei der Behandlung von neu diagnostiziertem PCNSL zu bewerten. Das sekundäre Ziel besteht darin, die vorläufige Wirksamkeit des ZRMT-Regimes ± ASCT zu bewerten, gefolgt von einer sequentiellen Erhaltungstherapie mit Zanubrutinib. Nach dem Screening erhalten geeignete Patienten Zanubrutinib 160 mg BID oral, Rituximab: 375 mg/m2 intravenös am Tag 7, Methotrexat: 3 -3,5 g/m2 intravenös am Tag 1 und Temozolomid 100 mg an den Tagen 1–5. Die Behandlung erfolgt über 6–8 Zyklen, und Patienten, die eine partielle Remission (PR) oder besser erreichen, können sich für eine ASCT entscheiden, wenn sie die Transplantationskriterien erfüllen. Nach der Transplantation oder bei Patienten, die sich keiner Transplantation unterziehen, wird die Zanubrutinib-Monotherapie als Erhaltungstherapie in einer Dosis von 160 mg zweimal täglich oral für 2 Jahre oder bis zum Fortschreiten der Krankheit, zum Tod oder bis zu unerträglichen Nebenwirkungen verabreicht.