Kliininen tutkimus, jossa arvioidaan ZRMT-ohjelman turvallisuutta ja tehoa PCNSL:n hoidossa

Tämä tutkimus on yksihaarainen, avoin, monikeskus, vaiheen II kliininen tutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida ZRMT-hoidon turvallisuutta, siedettävyyttä ja alustavaa tehoa ± ASCT, jota seuraa peräkkäinen zebutinibimonoterapia ylläpitohoitona juuri diagnosoidulle PCNSL:lle. Yhteensä 30 ainetta suunnitellaan ilmoittautumaan.

Primaarinen keskushermoston lymfooma (PCNSL) on vain 1-2 % non-Hodgkin-lymfoomapotilaista (NHL), ja yli 90 % PCNSL-tapauksista on diffuusia suurisolulymfoomaa. PCNSL:lle on ominaista aggressiivinen kliininen kulku ja huono ennuste, ja viiden vuoden kokonaiseloonjäämisaste (OS) on vain 30,1 %, vaikka intensiivinen kemoterapia ja autologiset kantasolusiirrot olisivat ensisijaisia ​​konsolidaatioita. Lisäksi PCNSL:n alkamisikä mediaani on lähes 70 vuotta. Siksi vähätoksinen ja erittäin tehokas hoito-ohjelma on ratkaisevan tärkeä PCNSL:n hoidossa. Tällä hetkellä PCNSL:n vakiohoito on suuriannoksiseen metotreksaattiin (HD-MTX) perustuva yhdistelmäkemoterapia, joka on parantanut PCNSL-potilaiden eloonjäämistä verrattuna aikaisempaan kirurgiseen resektioon tai kokoaivojen sädehoitoon. HD-MTX:n teho ei kuitenkaan ole kestävä, sillä vain 20 % potilaista saavuttaa jatkuvan remission 2 vuoden HD-MTX-monoterapian jälkeen.

Nuorille ja terveille PCNSL-potilaille suositellaan ASCT-konsolidaatiohoitoa CR1-vaiheessa tehostetun induktion jälkeen. Noin 25–35 % PCNSL-potilaista on kuitenkin 70-vuotiaita tai vanhempia, eivätkä nämä potilaat välttämättä ole sopivia ehdokkaita ASCT:hen. Siksi iäkkäiden ja heikkokuntoisten PCNSL-potilaiden hoitovaihtoehdot vaativat edelleen lisätutkimusta.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että PCNSL kuuluu pääasiassa DLBCL:n ABC-alatyyppiin. Koko eksomin sekvensointi on paljastanut, että PCNSL-potilailla on tyypillisesti mutaatioita MYD88- ja CD79B-geeneissä, mikä johtaa PCNSL:n luokitteluun MCD-alatyypiksi. Molemmat geenit ovat avainmolekyylejä BCR-signalointireitillä. Mutaatiot MYD88:ssa ja CD79B:ssä johtavat lopulta NF-KB:n aktivaatioon, mikä edistää kasvainsolujen proliferaatiota ja estää apoptoosia. Tämän reitin korkea taajuus ja toiminnallinen aktivaatio tarjoavat myös uusia hoitokohteita. Ei-reseptorityrosiinikinaasi Bruton-tyrosiinikinaasi (BTK) on keskeinen molekyyli B-solureseptorin (BCR) signalointireitillä ja osallistuu aktivaatioon ja ABC-alatyypin DLBCL-solujen selviytyminen. BTK-inhibiittori Ibrutinib on osoittanut lupaavaa kasvainten vastaista aktiivisuutta uusiutuneessa/refraktorissa DLBCL:ssä, ja ABC-alatyypin potilailla on havaittu korkeampia vasteprosentteja verrattuina itukeskuksen alatyypin potilaisiin (5 % vs 37 %, p = 0,0106).

Zanbrutinibi on uusi ja voimakas kovalenttinen selektiivinen Bruton-tyrosiinikinaasin (BTK) estäjä. Tällä hetkellä FDA on hyväksynyt zanbrutinibin uusiutuneen/refraktorisen kroonisen lymfosyyttisen leukemian, manttelisolulymfooman, marginaalivyöhykkeen lymfooman ja Waldenströmin makroglobulinemian hoitoon, jotka ovat B-solulymfoomia. Sitä tutkitaan aktiivisesti muissa B-solukasvaimissa, mukaan lukien diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma, ja lupaavia teho- ja turvallisuustietoja raportoidaan asteittain. Monikeskustutkimuksessa, yksihaaraisessa 2. vaiheen tutkimuksessa 41 potilasta, joilla oli uusiutunut/refraktorinen sairaus. DLBCL:itä hoidettiin suun kautta annetulla zanbrutinibillä annoksella 160 mg kahdesti vuorokaudessa taudin etenemiseen tai sietämättömään toksisuuteen asti. Keskimääräisen 6,8 kuukauden seurannan aikana kokonaisvasteprosentti (ORR) oli 29,3 % ja täydellisen vasteen (CR) osuus 17,1 %. Keskimääräinen vastekesto (DOR), etenemisvapaa eloonjääminen (PFS) ja kokonaiseloonjääminen (OS) olivat vastaavasti 4,5, 2,8 ja 8,4 kuukautta. Tämä tutkimus osoittaa alustavasti zanbrutinibin tehon keskushermostoon liittyvässä DLBCL:ssä. Viimeaikaiset ASH:ssa esitellyt tutkimukset viittaavat siihen, että BTK-estäjiä sisältävät hoito-ohjelmat osoittavat lupaavaa tehoa PCNSL:n ensilinjan hoidossa, ja uusien lääkeyhdistelmien tutkiminen kemoterapian kanssa mahdollistaa syvempien ja kestävämpien remissioiden tuomisen PCNSL-potilaille. Lisätutkimuksia tarvitaan kuitenkin optimaalisten lääkeyhdistelmien määrittämiseksi.

Tämän tutkimuksen päätavoitteena on arvioida ZRMT-hoidon turvallisuutta, siedettävyyttä ja alustavaa tehoa vasta diagnosoidun PCNSL:n hoidossa. Toissijaisena tavoitteena on arvioida ZRMT-hoidon alustava teho ± ASCT, jota seuraa peräkkäinen ylläpitohoito zanubrutinibillä. Seulonnan jälkeen kelvolliset potilaat saavat zanubrutinibia 160 mg kahdesti vuorokaudessa suun kautta, rituksimabia: 375 mg/m2 laskimoon 7. päivänä, metotreksaattia: 3 -3,5 g/m2 laskimoon päivänä 1 ja temotsolomidia 100 mg päivinä 1-5. Hoito annetaan 6-8 sykliä, ja potilaat, jotka saavuttavat osittaisen vasteen (PR) tai paremman, voivat valita ASCT:n, jos he täyttävät elinsiirtokriteerit. Elinsiirron jälkeen tai potilaille, joille elinsiirtoa ei tehdä, zanubrutinibi-monoterapia-ylläpitohoitoa annetaan annoksella 160 mg kahdesti vuorokaudessa suun kautta 2 vuoden ajan tai taudin etenemiseen, kuolemaan tai sietämättömiin haittavaikutuksiin saakka.