Badanie kliniczne oceniające bezpieczeństwo i skuteczność schematu ZRMT w leczeniu PCNSL

Niniejsze badanie jest jednoramiennym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym II fazy, którego celem jest ocena bezpieczeństwa, tolerancji i wstępnej skuteczności schematu ZRMT ± ASCT, po którym następuje sekwencyjna monoterapia zebutynibem w leczeniu podtrzymującym nowo zdiagnozowanego PCNSL. Planuje się zapisać na studia łącznie 30 przedmiotów.

Pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (PCNSL) stanowi jedynie 1–2% pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym (NHL), przy czym ponad 90% przypadków PCNSL to chłoniak rozlany z dużych limfocytów B. PCNSL charakteryzuje się agresywnym przebiegiem klinicznym i złym rokowaniem, a odsetek 5-letnich przeżyć całkowitych (OS) wynosi zaledwie 30,1%, nawet przy intensywnej chemioterapii i autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych jako konsolidacji pierwszego rzutu. Ponadto średni wiek zachorowania na PCNSL wynosi blisko 70 lat. Dlatego w leczeniu PCNSL kluczowe znaczenie ma niskotoksyczny i wysoce skuteczny schemat leczenia. Obecnie standardowym leczeniem PCNSL jest chemioterapia skojarzona oparta na metotreksacie w dużych dawkach (HD-MTX), która poprawia przeżycie pacjentów z PCNSL w porównaniu z wcześniejszą resekcją chirurgiczną lub radioterapią całego mózgu. Jednakże skuteczność HD-MTX nie jest trwała, gdyż jedynie 20% pacjentów osiąga trwałą remisję po 2 latach monoterapii HD-MTX.

Młodym i zdrowym pacjentom z PCNSL zaleca się leczenie konsolidacyjne ASCT w fazie CR1 po intensywnej indukcji. Jednakże około 25–35% pacjentów z PCNSL to osoby w wieku 70 lat lub starsze i ci pacjenci mogą nie być odpowiednimi kandydatami do ASCT. Dlatego możliwości leczenia starszych i wątłych pacjentów z PCNSL nadal wymagają dalszych badań.

Badania wykazały, że PCNSL należy głównie do podtypu ABC DLBCL. Sekwencjonowanie całego egzomu ujawniło, że pacjenci z PCNSL zazwyczaj mają mutacje w genach MYD88 i CD79B, co prowadzi do klasyfikacji PCNSL jako podtypu MCD. Obydwa te geny są kluczowymi cząsteczkami w szlaku sygnałowym BCR. Mutacje w MYD88 i CD79B ostatecznie prowadzą do aktywacji NF-kB, promując proliferację komórek nowotworowych i hamując apoptozę. Wysoka częstotliwość i funkcjonalna aktywacja tego szlaku również zapewniają nowe cele leczenia. Niereceptorowa kinaza tyrozynowa Kinaza tyrozynowa Bruton (BTK) jest kluczową cząsteczką w szlaku sygnałowym receptora komórek B (BCR) i bierze udział w aktywacji i przeżycie komórek DLBCL podtypu ABC. Inhibitor BTK, ibrutynib, wykazał obiecujące działanie przeciwnowotworowe w przypadku nawrotowego/opornego na leczenie DLBCL, przy wyższym odsetku odpowiedzi obserwowanym u pacjentów z podtypem ABC w porównaniu z pacjentami z podtypem ośrodka rozrodczego (5% vs 37%, p=0,0106).

Zanbrutynib jest nowym i silnym kowalencyjnym selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK). Obecnie FDA zatwierdziła zanbrutynib do leczenia nawracającej/opornej na leczenie przewlekłej białaczki limfatycznej, chłoniaka z komórek płaszcza, chłoniaka strefy brzeżnej i makroglobulinemii Waldenströma, które są chłoniakami z komórek B. Jest on aktywnie badany i badany w leczeniu innych nowotworów z komórek B, w tym w chłoniaku rozlanym z dużych komórek B, i stopniowo zgłaszane są obiecujące dane dotyczące jego skuteczności i bezpieczeństwa. W wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu fazy 2, 41 pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie chorobą DLBCL leczono doustnym zanbrutynibem w dawce 160 mg dwa razy na dobę do czasu progresji choroby lub nietolerowanej toksyczności. Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 6,8 miesiąca odsetek odpowiedzi ogólnych (ORR) wyniósł 29,3%, a odsetek odpowiedzi całkowitej (CR) – 17,1%. Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR), przeżycia wolnego od progresji (PFS) i przeżycia całkowitego (OS) wyniosła odpowiednio 4,5, 2,8 i 8,4 miesiąca. Badanie to wstępnie wykazało skuteczność zanbrutynibu w leczeniu DLBCL związanego z ośrodkowym układem nerwowym. Niedawne badania zaprezentowane w ASH sugerują, że schematy leczenia zawierające inhibitory BTK wykazują obiecującą skuteczność w leczeniu pierwszego rzutu PCNSL, a badanie nowych kombinacji leków z chemioterapią może potencjalnie zapewnić głębszą i trwalszą remisję u pacjentów z PCNSL. Konieczne są jednak dalsze badania w celu określenia optymalnych kombinacji leków.

Głównym celem tego badania jest ocena bezpieczeństwa, tolerancji i wstępnej skuteczności schematu ZRMT w leczeniu nowo zdiagnozowanego PCNSL. Drugorzędnym celem jest ocena wstępnej skuteczności schematu ZRMT ± ASCT, a następnie sekwencyjnej terapii podtrzymującej zanubrutynibem. Po badaniu przesiewowym kwalifikujący się pacjenci otrzymają zanubrutynib w dawce 160 mg BID doustnie, rytuksymab: 375 mg/m2 dożylnie w dniu 7, metotreksat: 3 -3,5 g/m2 dożylnie w dniu 1 i temozolomid 100 mg w dniach 1-5. Leczenie będzie trwało 6–8 cykli, a pacjenci, którzy uzyskają częściową odpowiedź (PR) lub lepszą, będą mogli zdecydować się na ASCT, jeśli spełniają kryteria przeszczepienia. Po przeszczepieniu lub u pacjentów, którzy nie są poddawani przeszczepieniu, zanubrutynib będzie stosowany w monoterapii w leczeniu podtrzymującym w dawce 160 mg BID doustnie przez 2 lata lub do czasu progresji choroby, śmierci lub nietolerowanych działań niepożądanych.