Une étude clinique évaluant l'innocuité et l'efficacité du régime ZRMT dans le traitement du PCNSL

Cette étude est un essai clinique de phase II à un seul bras, ouvert et multicentrique visant à évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité préliminaire du régime ZRMT ± ASCT suivi d'une monothérapie séquentielle au zébutinib comme traitement d'entretien pour le PCNSL nouvellement diagnostiqué. Au total, 30 matières devraient être inscrites.

Le lymphome primitif du système nerveux central (PCNSL) ne représente que 1 à 2 % des patients atteints de lymphome non hodgkinien (LNH), avec plus de 90 % des cas de PCNSL étant un lymphome diffus à grandes cellules B. Le PCNSL se caractérise par une évolution clinique agressive et un mauvais pronostic, avec un taux de survie globale (SG) à 5 ans de seulement 30,1 %, même avec une chimiothérapie intensive et une greffe de cellules souches autologues comme consolidation de première intention. De plus, l’âge médian d’apparition du PCNSL est proche de 70 ans. Par conséquent, un schéma thérapeutique peu toxique et très efficace est crucial dans la prise en charge du PCNSL. Actuellement, le traitement standard du PCNSL est une chimiothérapie combinée à base de méthotrexate à haute dose (HD-MTX), qui a amélioré la survie des patients atteints de PCNSL par rapport à la résection chirurgicale précédente ou à la radiothérapie du cerveau entier. Cependant, l’efficacité du HD-MTX n’est pas durable, puisque seulement 20 % des patients obtiennent une rémission durable après 2 ans de monothérapie par HD-MTX.

Il est recommandé aux patients jeunes et en bonne santé atteints de PCNSL de suivre un traitement de consolidation ASCT en phase CR1 après une induction intensifiée. Cependant, environ 25 à 35 % des patients PCNSL sont âgés de 70 ans ou plus, et ces patients peuvent ne pas être des candidats appropriés pour l'ASCT. Par conséquent, les options de traitement pour les patients âgés et fragiles atteints de PCNSL nécessitent encore des recherches plus approfondies.

Des études ont montré que PCNSL appartient principalement au sous-type ABC de DLBCL. Le séquençage complet de l'exome a révélé que les patients PCNSL présentent généralement des mutations dans les gènes MYD88 et CD79B, conduisant à la classification du PCNSL comme sous-type MCD. Ces deux gènes sont des molécules clés dans la voie de signalisation BCR. Les mutations de MYD88 et CD79B conduisent finalement à l'activation de NF-кB, favorisant la prolifération des cellules tumorales et inhibant l'apoptose. La haute fréquence et l'activation fonctionnelle de cette voie fournissent également de nouvelles cibles pour le traitement. La tyrosine kinase non réceptrice Bruton tyrosine kinase (BTK) est une molécule clé dans la voie de signalisation du récepteur des cellules B (BCR) et est impliquée dans l'activation et survie des cellules DLBCL de sous-type ABC. L'inhibiteur de la BTK, l'Ibrutinib, a montré une activité antitumorale prometteuse dans les DLBCL en rechute/réfractaire, avec des taux de réponse plus élevés observés chez les patients du sous-type ABC par rapport aux patients du sous-type centre germinal (5 % contre 37 %, p = 0,0106).

Le zanbrutinib est un nouvel et puissant inhibiteur sélectif covalent de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). Actuellement, la FDA a approuvé le zanbrutinib pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique récidivante/réfractaire, du lymphome à cellules du manteau, du lymphome de la zone marginale et de la macroglobulinémie de Waldenström, qui sont des lymphomes à cellules B. Il est activement étudié et exploré dans d'autres tumeurs à cellules B, y compris le lymphome diffus à grandes cellules B, et des données prometteuses d'efficacité et de sécurité sont progressivement rapportées. Dans une étude multicentrique de phase 2 à un seul bras, 41 patients atteints de rechute/réfractaire Les DLBCL ont été traités par zanbrutinib oral à la dose de 160 mg deux fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou toxicité intolérable. Avec un suivi médian de 6,8 mois, le taux de réponse global (ORR) était de 29,3 %, avec un taux de réponse complète (RC) de 17,1 %. La durée médiane de réponse (DOR), la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) étaient respectivement de 4,5, 2,8 et 8,4 mois. Cette étude démontre de manière préliminaire l'efficacité du zanbrutinib dans le DLBCL impliqué dans le système nerveux central. Des études récentes présentées à l'ASH suggèrent que les schémas thérapeutiques contenant des inhibiteurs de la BTK présentent une efficacité prometteuse dans le traitement de première intention du PCNSL, et que l'exploration de nouvelles combinaisons de médicaments avec la chimiothérapie pourrait potentiellement apporter des rémissions plus profondes et plus durables aux patients atteints de PCNSL. Cependant, des recherches plus approfondies sont nécessaires pour déterminer les combinaisons médicamenteuses optimales.

L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité préliminaire du régime ZRMT dans le traitement du PCNSL nouvellement diagnostiqué. L'objectif secondaire est d'évaluer l'efficacité préliminaire du régime ZRMT ± ASCT suivi d'un traitement d'entretien séquentiel par zanubrutinib. Après sélection, les patients éligibles recevront 160 mg de zanubrutinib deux fois par jour par voie orale, rituximab : 375 mg/m2 par voie intraveineuse au jour 7, méthotrexate : 3 -3,5 g/m2 par voie intraveineuse le jour 1 et témozolomide 100 mg les jours 1 à 5. Le traitement sera administré pendant 6 à 8 cycles, et les patients qui obtiennent une réponse partielle (PR) ou mieux peuvent choisir de subir une ASCT s'ils répondent aux critères de transplantation. Après transplantation ou pour les patients qui ne subissent pas de transplantation, le traitement d'entretien en monothérapie par zanubbrutinib sera administré à une dose de 160 mg deux fois par jour par voie orale pendant 2 ans ou jusqu'à progression de la maladie, décès ou effets indésirables intolérables.