In vitro modeller fra pædiatriske hjernetumorer (PBTS23)

Tumorer i centralnervesystemet (CNS) repræsenterer den førende årsag til kræftrelaterede dødsfald hos børn. Nuværende behandlingsmuligheder er ikke helbredende for de fleste maligne histologier, og intens præklinisk og klinisk forskning er nødvendig for at udvikle mere effektive terapeutiske indgreb mod disse tumorer, hvoraf de fleste opfylder FDA's definition for forældreløse sygdomme. Størstedelen af ​​maligne CNS-tumorer hos børn og unge tilhører to brede histologiske tumorenheder: dem af glial oprindelse, såsom højgradigt gliom (HGG) og ependymom (EPN), og dem af neuronal oprindelse, også identificeret som embryonale tumorer, som omfatter medulloblastom og AT/RT(1). I løbet af de sidste par år har hel-genom-sekventering, gen-ekspressionsprofilering og genom-dækkende methyleringsstudier i høj grad uddybet vores forståelse af biologien og genetikken af ​​disse tumorer, hvilket muliggør robust stratificering i klinisk relevante molekylære undergrupper. Fremskridtet inden for enkeltcellede omics i løbet af det sidste årti har fremhævet den enorme heterogenitet af tumorer, en kompleks blanding af sameksisterende cancersubkloner og understøttende normale cellepopulationer.

De nuværende behandlinger er dog stort set forblevet statiske, og 5-års overlevelsesraten for børn med ondartede CNS-tumorer opnår kun beskedne 57,5 ​​%.

Mere effektive behandlingsstrategier bør omfatte nye kemoterapeutiske midler, der tager højde for høj iboende tumorheterogenitet såvel som de komplekse reguleringer af transkriptionelle og translationelle mekanismer, der kontrollerer proteinekspression. Identifikation af nye lægemidler og behandlingsstrategier er yderligere begrænset af manglen på passende prækliniske modeller, som afspejler de molekylære karakteristika af forskellige tumorundergrupper.

Vi foreslår at etablere patientafledte in vitro-modeller til at forudsige kemoterapeutisk lægemiddelfølsomhed/resistens i maligne pædiatriske CNS-tumorer. Dernæst foreslår vi at udføre molekylære analyser i væv fra pædiatriske CNS-tumorer for at bestemme, om in vitro-fund har kliniske korrelater.