In vitro-modeller fra pediatriske hjernesvulster (PBTS23)

Svulster i sentralnervesystemet (CNS) representerer den viktigste årsaken til kreftrelaterte dødsfall hos barn. Nåværende behandlingsalternativer er ikke helbredende for de fleste ondartede histologier, og intens preklinisk og klinisk forskning er nødvendig for å utvikle mer effektive terapeutiske intervensjoner mot disse svulstene, hvorav de fleste oppfyller FDA-definisjonen for foreldreløse sykdommer. Flertallet av ondartede CNS-svulster hos barn og ungdom tilhører to brede histologiske tumorenheter: de av glial opprinnelse, slik som høygradig gliom (HGG) og ependymom (EPN), og de av nevronal opprinnelse, også identifisert som embryonale svulster, som inkluderer medulloblastom og AT/RT(1). I løpet av de siste årene har helgenomsekvensering, genuttrykksprofilering og genomomfattende metyleringsstudier i stor grad utdypet vår forståelse av biologien og genetikken til disse svulstene, noe som muliggjør robust stratifisering i klinisk relevante molekylære undergrupper. Utviklingen av enkeltcelle-omics i løpet av det siste tiåret har fremhevet den enorme heterogeniteten til svulster, en kompleks blanding av sameksisterende kreftsubkloner og støttende normale cellepopulasjoner.

Nåværende behandlinger har imidlertid forblitt stort sett statiske, og 5-års overlevelsesrate for barn med ondartede CNS-svulster oppnår bare beskjedne 57,5 ​​%.

Mer effektive behandlingsstrategier bør inkludere nye kjemoterapeutiske midler som tar hensyn til høy iboende tumorheterogenitet så vel som de komplekse reguleringene av transkripsjonelle og translasjonsmekanismer som kontrollerer proteinuttrykk. Identifikasjon av nye medisiner og behandlingsstrategier er ytterligere begrenset av mangelen på passende prekliniske modeller, som speiler de molekylære egenskapene til distinkte tumorundergrupper.

Vi foreslår å etablere pasientavledede in vitro-modeller for å forutsi kjemoterapeutisk medikamentfølsomhet/resistens i ondartede pediatriske CNS-svulster. Deretter foreslår vi å utføre molekylære analyser i vev av pediatriske CNS-svulster for å avgjøre om in vitro-funn har kliniske korrelater.