Modelos in vitro de tumores cerebrais pediátricos (PBTS23)

Os tumores do Sistema Nervoso Central (SNC) representam a principal causa de mortes relacionadas ao câncer em crianças. As opções de tratamento atuais não são curativas para a maioria das histologias malignas, e são necessárias intensas pesquisas pré-clínicas e clínicas para desenvolver intervenções terapêuticas mais eficazes contra esses tumores, a maioria dos quais atendem à definição da FDA para doenças órfãs. A maioria dos tumores malignos do SNC em crianças e adolescentes pertence a duas grandes entidades tumorais histológicas: aqueles de origem glial, como glioma de alto grau (HGG) e ependimoma (EPN), e aqueles de origem neuronal, também identificados como tumores embrionários, que incluem meduloblastoma e TA/RT(1). Nos últimos anos, o sequenciamento do genoma completo, o perfil de expressão gênica e os estudos de metilação em todo o genoma aprofundaram enormemente nossa compreensão da biologia e da genética desses tumores, permitindo uma estratificação robusta em subgrupos moleculares clinicamente relevantes. O avanço das ômicas unicelulares na última década destacou a enorme heterogeneidade dos tumores, uma mistura complexa de subclones de câncer coexistentes e populações de células normais de suporte.

No entanto, os tratamentos atuais permaneceram em grande parte estáticos, e a taxa de sobrevivência em 5 anos para crianças com tumores malignos do SNC atinge apenas modestos 57,5%.

Estratégias de tratamento mais eficazes devem incluir novos agentes quimioterápicos que levem em conta a alta heterogeneidade intrínseca do tumor, bem como as complexas regulações dos mecanismos transcricionais e translacionais que controlam a expressão proteica. A identificação de novos medicamentos e estratégias de tratamento é ainda limitada pela escassez de modelos pré-clínicos apropriados, que refletem as características moleculares de subgrupos tumorais distintos.

Propomos estabelecer modelos in vitro derivados de pacientes para prever a sensibilidade/resistência a medicamentos quimioterápicos em tumores malignos do SNC pediátricos. A seguir, propomos a realização de análises moleculares em tecidos de tumores pediátricos do SNC para determinar se os achados in vitro apresentam correlações clínicas.