In-vitro-Modelle von pädiatrischen Hirntumoren (PBTS23)

Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) sind die häufigste krebsbedingte Todesursache bei Kindern. Aktuelle Behandlungsoptionen sind für die meisten bösartigen Histologien nicht heilend und es sind intensive präklinische und klinische Forschung erforderlich, um wirksamere therapeutische Interventionen gegen diese Tumoren zu entwickeln, von denen die meisten der FDA-Definition für seltene Krankheiten entsprechen. Die meisten bösartigen ZNS-Tumoren bei Kindern und Jugendlichen gehören zu zwei großen histologischen Tumorentitäten: solchen glialen Ursprungs, wie hochgradige Gliome (HGG) und Ependymome (EPN), und solche neuronalen Ursprungs, die auch als embryonale Tumoren identifiziert werden. Dazu gehören Medulloblastom und AT/RT(1). In den letzten Jahren haben die Sequenzierung des gesamten Genoms, die Erstellung von Genexpressionsprofilen und genomweite Methylierungsstudien unser Verständnis der Biologie und Genetik dieser Tumoren erheblich vertieft und eine robuste Stratifizierung in klinisch relevante molekulare Untergruppen ermöglicht. Die Weiterentwicklung der Einzelzell-Omics im letzten Jahrzehnt hat die enorme Heterogenität von Tumoren deutlich gemacht, eine komplexe Mischung aus nebeneinander existierenden Krebs-Subklonen und unterstützenden normalen Zellpopulationen.

Allerdings sind die derzeitigen Behandlungen weitgehend unverändert geblieben, und die 5-Jahres-Überlebensrate für Kinder mit bösartigen ZNS-Tumoren beträgt nur bescheidene 57,5 ​​%.

Zu wirksameren Behandlungsstrategien sollten neuartige Chemotherapeutika gehören, die die hohe intrinsische Tumorheterogenität sowie die komplexen Regulationen der Transkriptions- und Translationsmechanismen, die die Proteinexpression steuern, berücksichtigen. Die Identifizierung neuer Medikamente und Behandlungsstrategien wird durch den Mangel an geeigneten präklinischen Modellen, die die molekularen Eigenschaften verschiedener Tumoruntergruppen widerspiegeln, zusätzlich eingeschränkt.

Wir schlagen vor, von Patienten abgeleitete In-vitro-Modelle zu etablieren, um die Empfindlichkeit/Resistenz gegenüber Chemotherapeutika bei bösartigen pädiatrischen ZNS-Tumoren vorherzusagen. Als nächstes schlagen wir vor, molekulare Analysen in Geweben von ZNS-Tumoren bei Kindern durchzuführen, um festzustellen, ob In-vitro-Befunde klinische Korrelationen aufweisen.