In vitro-modellen van hersentumoren bij kinderen (PBTS23)

Tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS) vormen de belangrijkste oorzaak van kankergerelateerde sterfgevallen bij kinderen. De huidige behandelingsopties zijn niet curatief voor de meeste kwaadaardige histologieën, en intensief preklinisch en klinisch onderzoek is nodig om effectievere therapeutische interventies tegen deze tumoren te ontwikkelen, waarvan de meeste voldoen aan de FDA-definitie voor weesziekten. De meerderheid van de kwaadaardige CZS-tumoren bij kinderen en adolescenten behoren tot twee brede histologische tumorentiteiten: die van gliale oorsprong, zoals hooggradig glioom (HGG) en ependymoom (EPN), en die van neuronale oorsprong, ook geïdentificeerd als embryonale tumoren. waaronder medulloblastoom en AT/RT(1). De afgelopen jaren hebben sequencing van het hele genoom, profilering van genexpressie en genoombrede methylatiestudies ons begrip van de biologie en genetica van deze tumoren enorm verdiept, waardoor robuuste stratificatie in klinisch relevante moleculaire subgroepen mogelijk is geworden. De vooruitgang van single-cell omics in de afgelopen tien jaar heeft de enorme heterogeniteit van tumoren benadrukt, een complexe mix van naast elkaar bestaande kankersubklonen en ondersteunende normale celpopulaties.

De huidige behandelingen zijn echter grotendeels statisch gebleven en het vijfjaarsoverlevingspercentage voor kinderen met kwaadaardige CZS-tumoren bedraagt ​​slechts een bescheiden 57,5%.

Effectievere behandelingsstrategieën zouden nieuwe chemotherapeutische middelen moeten omvatten die rekening houden met de hoge intrinsieke heterogeniteit van de tumor, evenals met de complexe regulaties van transcriptionele en translationele mechanismen die de eiwitexpressie controleren. De identificatie van nieuwe geneesmiddelen en behandelingsstrategieën wordt verder beperkt door het gebrek aan geschikte preklinische modellen, die de moleculaire kenmerken van afzonderlijke tumorsubgroepen weerspiegelen.

Wij stellen voor om patiënt-afgeleide in vitro modellen op te stellen om de gevoeligheid/resistentie van chemotherapeutische geneesmiddelen bij kwaadaardige pediatrische CZS-tumoren te voorspellen. Vervolgens stellen we voor om moleculaire analyses uit te voeren in weefsels van pediatrische CZS-tumoren om te bepalen of in vitro bevindingen klinische correlaties hebben.